Neoadjuvant kjemoimmunterapi og ekstrafascial hysterektomi for IB2 livmorhalskreft

I Kina er livmorhalskreft den ondartede svulsten i den kvinnelige forplantningskanalen med høyest forekomst, og det vil være om lag 112 000 nye tilfeller av livmorhalskreft og 14 000 dødsfall i Kina i 2022, med antall forekomsttilfeller som utgjør 1/5 av den globale totalen. De siste årene, med tidlig oppdagelse av livmorhalskreft og bred bruk av HPV-vaksine, har flere og flere pasienter blitt diagnostisert på et tidlig stadium, noe som har fått forskere til å gjennomføre dybdestudier og undersøkelser av behandling av tidlig livmorhalskreft . å gjennomføre dybdestudier og undersøkelser. I lang tid har standardbehandlingen for livmorhalskreft i tidlig stadium vært bred radikal hysterektomi kombinert med bekkenlymfeknutedisseksjon, med tilfredsstillende resultater og 5-års samlede overlevelsesrater fra 73 % til 98 %. Kjernen i radikal hysterektomi er bred hysterektomi, som sikrer fullstendig fjerning av livmorhalsen og livmorkroppen og oppnår negative marginer. Imidlertid er denne prosedyren forbundet med høye komplikasjoner. I tillegg til ligamentøs penetrasjon er det viktige nevrovaskulære kar i parietalvevet, som vil øke risikoen for intraoperative komplikasjoner som blødninger, nerveskade, urinveis- og tarmskade etc. Postoperative komplikasjoner som urinretensjon, urininkontinens, avføring vanskeligheter, forstoppelse og seksuell dysfunksjon kan også oppstå i umiddelbar og langsiktig fremtid, noe som vil forårsake alvorlige problemer for pasientens livskvalitet, spesielt for familieharmonien og den sosiale rollen til unge pasienter. Realisering gir alvorlige forstyrrelser.

Det har vært kontroversielt om radikal hysterektomi er nødvendig for å fjerne paracervikalt vev ved tidlig stadium av livmorhalskreft. Studier har rapportert at sannsynligheten for paracervikal infiltrasjon er mindre enn 1 % hos pasienter med svulster mindre enn 2 cm i diameter, ingen lymfovaskulær invasjon og ingen metastaser i bekkenlymfeknutene, noe som gir et teoretisk grunnlag for konservativ kirurgi. Ekstrafascial total hysterektomi er en konservativ kirurgisk prosedyre som ikke involverer fjerning av parietalvev og kan være et trygt og effektivt alternativ til radikal hysterektomi som et alternativ for pasienter med uforbeholdne fertilitetsbehov i tidlig stadium, lavrisiko livmorhalskreft. I 2018 brukte forskere SEER-databasen til å analysere og samle inn informasjon fra perioden januar 1998 til desember 2012 om pasienter som ble diagnostisert fra januar 1998 til desember 2012 som var <45 år med stadium IB1 livmorhalskreft, sammenlignet de to kirurgiske modaliteter for å utføre ikke-radikal eksisjon og radikal eksisjon for livmorhalskreft, viste ingen signifikant forskjell i sykdomsfri overlevelse mellom de to gruppene. Radikal kirurgi viste således ikke bedre onkologiske utfall sammenlignet med cervikal konisering, hysterektomi eller hysterektomi alene hos pasienter med stadium IB1 sykdom. Basert på ConCerV-studien, den første prospektive multisenterstudien for å evaluere bruken av konservativ kirurgi for livmorhalskreft med lav risiko i tidlig stadium, foreslår NCCN-retningslinjene for 2023 at livmorhalskreft med lav risiko i tidlig stadium bør behandles med radikal hånd kirurgi hvis den oppfyller ConCerv-kriteriene (svulststørrelse ≤2 cm, infiltrasjonsdybde ≤10 mm og ingen metastatiske lesjoner ved bildediagnostikk), er en konservativ kirurgisk tilnærming mulig, dvs. kjegleeksisjon med negative marginer + bekkenlymfeknutedisseksjon eller SLN kartlegging for de som skal bevare fertiliteten, og total ekstrafascial hysterektomi + bekkenlymfeknutedisseksjon eller SLN-kartlegging for de som ikke vil bevare fertiliteten. Spesielt, på 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, sammenlignet en internasjonal randomisert kontrollert fase III-studie (SHAPE) initiert av Canadian Cancer Trials Group den prognostiske profilen til pasienter med tidlig stadium, lavrisiko livmorhalskreft som gjennomgikk radikal hysterektomi og bekkenlymfeknutedisseksjon med de som gjennomgikk hysterektomi og bekkenlymfeknutedisseksjon alene, noe som viste at pasienter som gjennomgikk enkel hysterektomi hadde en non-inferior 3-års tilbakefallsrate i bekkenet enn de som gjennomgikk radikal hysterektomi, og at enkel hysterektomi gruppe hadde en signifikant lavere forekomst av akutte uønskede hendelser og postoperativ urinretensjon og forbedret vaginal funksjon. Ovennevnte kliniske studier gir sterke kliniske bevis for konservativ kirurgi for tidlig stadium, lavrisiko livmorhalskreft og har ført til en rekke store oppdateringer av retningslinjene samt en utvidelse av vårt fokus til konservativ kirurgisk behandling av pasienter med livmorhalskreft i tidlig stadium. kreft i stadium 1B1 eller høyere.

For stadium IB2 livmorhalskreft med tumordiametre på 2-4 cm, er gjeldende standard for omsorg radikal hysterektomi, med en 5-års gjentaksfri overlevelsesrate på 87%. En analyse av 2018 SEER-databasen viste at tumorlesjonsstørrelse ≥ 2 cm var en uavhengig risikofaktor for sykdomsprogresjon, og andre studier og litteraturgjennomganger har vist at lesjonsstørrelse er en av de viktigste prediktorene for prognose, med en statistisk signifikant høyere risiko for tilbakefall for lesjoner ≥2 cm. Dette kan ha sammenheng med at større tumordiametre samtidig øker andelen vaskulær-positiv, dyp interstitiell infiltrasjon etc., og dermed øker postoperative risikofaktorer og andelen pasienter som trenger adjuvant terapi etter operasjon. Gjeldende retningslinjer anbefaler derfor kun ikke-omfattende total ekstrafascial hysterektomi for lavrisiko tidlig stadium livmorhalskreft, som ikke har blitt utvidet til pasienter med stadium IB2, og direkte konservativ kirurgi i denne populasjonen er sjelden rapportert i litteraturen.

Neoadjuvant kjemoterapi brukes ofte i preoperativ behandling av pasienter med livmorhalskreft med lokal tumordiameter >4 cm. Neoadjuvant kjemoterapi kan redusere størrelsen på tumorlesjonen, redusere risikoen for dyp mesenkymal infiltrasjon av paracervikal vev, paracervikal metastase og positive marginer for lymfeknutemetastaser, øke muligheten for radikal kirurgi og redusere andelen postoperativ adjuvant terapi. Det er økende data som støtter at hos pasienter med svulster ≥2 cm i diameter, cervikal konisering eller radikal hysterektomi etter neoadjuvant kjemoterapi bevarer fertiliteten og at andelen pasienter med mellomliggende og høye risikofaktorer som trenger postoperativ strålebehandling reduseres betydelig, med bedre onkologisk og fertilitet utfall. Dette bringer også en ny daggry for pasienter med stadium 1B2 livmorhalskreft til å gjennomgå konservativ kirurgi. Med den raske utviklingen av immunterapifase og behandling, kan den neoadjuvante behandlingsmodaliteten i kombinasjon med immunkontrollpunkthemmere betydelig forbedre EFS, patologisk remisjonsrate, etc. i en rekke solide svulster. Immunterapi har oppnådd bemerkelsesverdige resultater i behandlingen av avansert livmorhalskreft, og behandlingsstrategien for immunsjekkpunkthemmere kombinert med kjemoterapi har blitt førstelinjebehandlingen for avansert eller tilbakevendende PD-L1 ekspresjonspositiv livmorhalskreft, og cimeplizumab er lagt til som et foretrukket regime for andrelinjemedisinering for tilbakevendende metastatisk livmorhalskreft i den nye NCCN-retningslinjen fra 2024, som ikke er begrenset til PD-L1-ekspresjonspositiv populasjon. De siste studiene innen livmorhalskreft har vist at introduksjonen av immunterapi i den neoadjuvante behandlingsfasen i stor grad forbedret den patologiske remisjonsraten for pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft (IB3, IIA2 og tumordiameter ≥4cm stadium IIB/IIIC1r) til 38 %, og videre analyse av pasientenes postoperative patologiske faktorer viste at snittmarginpositivitetsraten bare var 1,2 %, og frekvensen av paracervikal vevsinfiltrasjon var bare 2,5 %, i mellomtiden var 69 % av neo-adjuvant immunterapitumordiameter ≤2 cm , og mer enn 50 % av pasientene hadde dyp mesenkymal infiltrasjon ≤1/3. Mekanistisk har flere og flere studier vist at kjemoterapi har en immunmodulerende effekt, og kjemoterapeutiske midler som vanligvis brukes i neoadjuvant kjemoterapi for livmorhalskreft, inkludert cisplatin og paklitaksel, kan modulere effektor-T-celleresponsen ved å øke tumorantigenisiteten, og indusere immunogenes død. celler, forstyrrer den immunsuppressive banen og forsterker effektor-T-celleresponsen for å regulere antitumor-T-celleresponser. Ytterligere studier har vist at sekvensiell administrering av kjemoterapi etterfulgt av immunterapi bevarer evnen til PD-L1-hemmere til å aktivere immunresponsen og kan være en overlegen doseringsstrategi. Derfor, basert på anvendelsen av neoadjuvant kjemoterapi i konservativ kirurgi for livmorhalskreft og de siste funnene og teoretiske grunnlaget for immunisering kombinert med neoadjuvant kjemoterapi, forventer vi å oppnå konservativ kirurgisk behandling for pasienter med stadium IB2 livmorhalskreft gjennom bruk av neoadjuvant immunterapi i stadium IB2 livmorhalskreft ved å redusere risikofaktorene til pasienter for å oppnå terapeutiske ConCerV-kriterier som oppfyller kriteriene for ekstrafascial total hysterektomi.

Cardunolizumab er verdens første PD-1/CTLA-4 bispesifikke tumorimmunterapi som oppnår immuncelleaktivering ved "dobbel de-bremsing", dvs. indirekte frigjøring og aktivering av immunceller ved samtidig å hemme de to immunsignalveiene til PD-1 og CTLA-4, forsterker dermed immunaktiviteten og styrker antitumoreffekten. Anti-tumor aktivitet. Cadunilizumab, verdens første nye dobbeltantistoffmedikament for tumorimmunterapi og det første nye bispesifikke antistoffmedikamentet i Kina, ble godkjent av Statens legemiddeladministrasjon i juni 2022 for behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft som tidligere har sviktet platinaholdig kjemoterapi. I den kliniske fase II-studien var antitumoraktiviteten til cardunculus-monoterapi oppmuntrende og den langsiktige overlevelsesfordelen var betydelig. Ved en median oppfølging på 14,6 måneder var den objektive remisjonsraten for cardunculus monoterapi hos pasienter med avansert livmorhalskreft som hadde mislyktes tidligere platinaholdig kjemoterapi, 32,3 %, med 14,1 % (14 tilfeller) som oppnådde fullstendig remisjon, 18,2 % (18) tilfeller) oppnådde delvis remisjon, og median OS var ennå ikke nådd, med en 18-måneders OS-rate på 51,2 %. I tillegg har cardunolizumab vist utmerket effekt og sikkerhet i kliniske studier i en rekke svulster, inkludert hepatocellulært karsinom, lungekreft og nevroendokrine svulster.

Denne studien er en eksplorativ klinisk studie basert på nyere studier av immunkontrollpunkthemmere og neoadjuvant kjemoterapi hos pasienter med stadium IB2 (2018 FIGO) livmorhalskreft, for å evaluere muligheten for ekstrafascial hysterektomi pluss bekkenlymfeknutedisseksjon hos pasienter etter cardunilizumab i kombinasjon med platinum. -inneholdende kjemoterapi som neoadjuvant immunterapi, for å observere behandlingsresponsraten, uønskede effekter og komplikasjoner, og for å vurdere pasientens overlevelse.