Neoadjuvant kemoimmunterapi och extrafascial hysterektomi för IB2 livmoderhalscancer

I Kina är livmoderhalscancer den maligna tumören i det kvinnliga fortplantningsorganet med den högsta incidensen, och det kommer att finnas cirka 112 000 nya fall av livmoderhalscancer och 14 000 dödsfall i Kina 2022, med antalet incidensfall som står för 1/5 av den globala summan. Under de senaste åren, med tidig upptäckt av livmoderhalscancer och den breda tillämpningen av HPV-vaccin, har fler och fler patienter diagnostiserats i ett tidigt skede, vilket har föranlett forskare att genomföra djupgående studier och undersökningar av behandling av tidig livmoderhalscancer . att göra fördjupade studier och utredningar. Under en lång tid har standardbehandlingen för livmoderhalscancer i tidigt stadium varit bred radikal hysterektomi kombinerat med bäckenlymfkörteldissektion, med tillfredsställande resultat och 5-års överlevnad som sträcker sig från 73 % till 98 %. Kärnan i radikal hysterektomi är bred hysterektomi, vilket säkerställer fullständigt avlägsnande av livmoderhalsen och livmoderkroppen och uppnår negativa marginaler. Denna procedur är dock förknippad med höga komplikationer. Förutom ligamentpenetrering finns det viktiga neurovaskulära kärl i parietalvävnaderna, vilket kommer att öka risken för intraoperativa komplikationer som blödning, nervskada, urinvägs- och tarmskada etc. Postoperativa komplikationer som urinretention, urininkontinens, avföring svårigheter, förstoppning och sexuell dysfunktion kan också förekomma i den omedelbara och långsiktiga framtiden, vilket kommer att orsaka allvarliga problem för patientens livskvalitet, särskilt för familjens harmoni och sociala roll för unga patienter. Insikten medför allvarliga störningar.

Det har varit kontroversiellt om radikal hysterektomi är nödvändig för att avlägsna paracervikal vävnad vid livmoderhalscancer i ett tidigt stadium. Studier har rapporterat att sannolikheten för paracervikal infiltration är mindre än 1 % hos patienter med tumörer mindre än 2 cm i diameter, ingen lymfvaskulär invasion och ingen metastasering i bäckenlymfkörtlarna, vilket ger en teoretisk grund för konservativ kirurgi. Extrafascial total hysterektomi är ett konservativt kirurgiskt ingrepp som inte involverar avlägsnande av parietal vävnad och kan vara ett säkert och effektivt alternativ till radikal hysterektomi som ett alternativ för patienter med oreserverade fertilitetsbehov i tidigt stadium, lågrisk livmoderhalscancer. Under 2018 använde forskare SEER-databasen för att analysera och samla in information från perioden januari 1998 till december 2012 om patienter som diagnostiserades från januari 1998 till december 2012 som var <45 år gamla med stadium IB1 livmoderhalscancer, och jämförde de två kirurgiska metoder för att utföra icke-radikal excision och radikal excision för livmoderhalscancer, visade ingen signifikant skillnad i sjukdomsfri överlevnad mellan de två grupperna. Således visade radikal kirurgi inte bättre onkologiska resultat jämfört med cervikal konisering, hysterektomi eller hysterektomi enbart hos patienter med sjukdomsstadium IB1. Baserat på ConCerV-studien, den första prospektiva multicenterstudien för att utvärdera användningen av konservativ kirurgi för livmoderhalscancer med låg risk i tidigt stadium, föreslår NCCN:s riktlinjer för 2023 att livmoderhalscancer med låg risk i tidigt stadium bör behandlas med radikal hand operation om den uppfyller ConCerv-kriterierna (tumörstorlek ≤2 cm, infiltrationsdjup ≤10 mm och inga metastaserande lesioner vid bildbehandling), är ett konservativt kirurgiskt tillvägagångssätt möjligt, d.v.s. konexcision med negativa marginaler + bäckenlymfkörteldissektion eller SLN kartläggning för de som ska bevara fertiliteten, och total extrafascial hysterektomi + bäckenlymfkörteldissektion eller SLN-kartläggning för de som inte kommer att bevara fertiliteten. I synnerhet vid American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2023, jämförde en internationell randomiserad kontrollerad fas III-studie (SHAPE) initierad av Canadian Cancer Trials Group den prognostiska profilen för patienter med livmoderhalscancer i tidigt stadium, lågrisk som genomgick radikal hysterektomi och bäckenlymfkörteldissektion med dem som genomgick hysterektomi och bäckenlymfkörteldissektion enbart, vilket visade att patienter som genomgick enkel hysterektomi hade en icke-sämre 3-års recidivfrekvens jämfört med de som genomgick radikal hysterektomi, och att enkel hysterektomi grupp hade en signifikant lägre incidens av akuta biverkningar och postoperativ urinretention och förbättrad vaginal funktion. Ovanstående kliniska prövningar ger starka kliniska bevis för konservativ kirurgi för livmoderhalscancer med låg risk i tidigt stadium och har lett till en rad stora uppdateringar av riktlinjer samt en utökning av vårt fokus till konservativ kirurgisk behandling av patienter med livmoderhalscancer i tidigt stadium. cancer i stadium 1B1 eller högre.

För stadium IB2 livmoderhalscancer med tumördiametrar på 2-4 cm är den nuvarande standarden för vård radikal hysterektomi, med en 5-års återfallsfri överlevnad på 87%. En analys av 2018 års SEER-databasen visade att tumörskadans storlek ≥ 2 cm var en oberoende riskfaktor för sjukdomsprogression, och andra studier och litteraturöversikter har visat att lesionsstorleken är en av de viktigaste prediktorerna för prognos, med en statistiskt signifikant högre risk för återfall för lesioner ≥2 cm. Detta kan hänga samman med att större tumördiametrar samtidigt ökar andelen kärlpositiv, djup interstitiell infiltration etc, och därmed ökar postoperativa riskfaktorer och andelen patienter som behöver adjuvant terapi efter operation. Således rekommenderar nuvarande riktlinjer endast icke-extensiv total extrafascial hysterektomi för lågrisk livmoderhalscancer i tidigt stadium, som inte har utvidgats till patienter med stadium IB2, och direkt konservativ kirurgi i denna population rapporteras sällan i litteraturen.

Neoadjuvant kemoterapi används vanligtvis vid preoperativ behandling av patienter med livmoderhalscancer med lokal tumördiameter >4 cm. Neoadjuvant kemoterapi kan minska storleken på tumörskadan, minska risken för djup mesenkymal infiltration av paracervikal vävnad, paracervikal metastasering och positiva marginaler för lymfkörtelmetastaser, öka genomförbarheten av radikal kirurgi och minska andelen postoperativ adjuvant terapi. Det finns allt fler data som stöder att hos patienter med tumörer ≥2 cm i diameter, cervikal konisering eller radikal hysterektomi efter neoadjuvant kemoterapi bevarar fertiliteten och att andelen patienter med intermediära och höga riskfaktorer som behöver postoperativ strålbehandling minskar signifikant, med bättre onkologisk och fertilitet resultat. Detta ger också en ny gryning för patienter med stadium 1B2 livmoderhalscancer att genomgå konservativ kirurgi. Med den snabba utvecklingen av immunterapifas och behandling kan den neoadjuvanta behandlingsmodaliteten i kombination med immunkontrollpunktshämmare avsevärt förbättra EFS, patologisk remissionshastighet etc. i många solida tumörer. Immunterapi har uppnått anmärkningsvärda resultat vid behandling av avancerad livmoderhalscancer, och behandlingsstrategin för immunkontrollpunktshämmare i kombination med kemoterapi har blivit förstahandsbehandlingen för avancerad eller återkommande PD-L1 uttryckspositiv livmoderhalscancer, och cimeplizumab har lagts till som en föredragen regim för andra linjens medicinering för återkommande metastaserande livmoderhalscancer i den nya NCCN-riktlinjen från 2024, som inte är begränsad till PD-L1-uttryckspositiv population. De senaste studierna inom livmoderhalscancer har visat att införandet av immunterapi i den neoadjuvanta behandlingsfasen avsevärt förbättrade den patologiska remissionsfrekvensen hos patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer (IB3, IIA2 och tumördiameter ≥4cm stadium IIB/IIIC1r) till 38 %, och ytterligare analys av patienternas postoperativa patologiska faktorer visade att positivitetsgraden för snittmarginalen endast var 1, 2 %, och frekvensen av paracervikal vävnadsinfiltration var endast 2,5 %, medan 69 % av den neoadjuvanta immunterapitumörens diameter var ≤2 cm , och mer än 50 % av patienterna hade djup mesenkymal infiltration ≤1/3. Mekanistiskt har fler och fler studier visat att kemoterapi har en immunmodulerande effekt, och kemoterapeutiska medel som vanligtvis används i neoadjuvant kemoterapi för livmoderhalscancer, inklusive cisplatin och paklitaxel, kan modulera effektor-T-cellssvaret genom att öka tumörantigeniciteten, vilket inducerar döden av immunogena celler, stör den immunsuppressiva vägen och förstärker effektor-T-cellssvaret för att reglera antitumör-T-cellssvar. Ytterligare studier har visat att sekventiell administrering av kemoterapi följt av immunterapi bevarar förmågan hos PD-L1-hämmare att aktivera immunsvaret och kan vara en överlägsen doseringsstrategi. Därför, baserat på tillämpningen av neoadjuvant kemoterapi vid konservativ kirurgi för livmoderhalscancer och de senaste rönen och den teoretiska basen för immunisering i kombination med neoadjuvant kemoterapi, förväntar vi oss att uppnå konservativ kirurgisk behandling för patienter med stadium IB2 livmoderhalscancer genom tillämpning av neoadjuvant immunterapi i stadium IB2 livmoderhalscancer genom att minska riskfaktorerna hos patienter för att uppnå terapeutiska ConCerV-kriterier som uppfyller kriterierna för extrafascial total hysterektomi.

Cardunolizumab är världens första PD-1/CTLA-4 bispecifika tumörimmunterapi som uppnår immuncellsaktivering genom "dubbel de-bromsning", dvs. indirekt frisätter och aktiverar immunceller genom att samtidigt hämma de två immunsignaleringskontrollpunkterna för PD-1 och CTLA-4, förstärker därigenom immunaktiviteten och stärker antitumöreffekten. Antitumöraktivitet. Cadunilizumab, världens första nya dubbla antikroppsläkemedel för tumörimmunterapi och det första nya bispecifika antikroppsläkemedlet i Kina, godkändes av State Drug Administration i juni 2022 för behandling av patienter med återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer som tidigare har misslyckats med platinainnehållande kemoterapi. I den kliniska fas II-studien var antitumöraktiviteten av cardunculus monoterapi uppmuntrande och den långsiktiga överlevnaden var betydande. Vid en medianuppföljning på 14,6 månader var den objektiva remissionsfrekvensen för cardunculus monoterapi hos patienter med avancerad livmoderhalscancer som hade misslyckats med tidigare platinainnehållande kemoterapi 32,3 %, med 14,1 % (14 fall) som uppnådde fullständig remission, 18,2 % (18) fall) som uppnådde partiell remission, och median OS hade ännu inte uppnåtts, med en 18-månaders OS-frekvens på 51,2 %. Dessutom har cardunolizumab visat utmärkt effekt och säkerhet i kliniska prövningar i en mängd olika tumörer, inklusive hepatocellulärt karcinom, lungcancer och neuroendokrina tumörer.

Denna studie är en explorativ klinisk studie baserad på nyare studier av immunkontrollpunktshämmare och neoadjuvant kemoterapi hos patienter med stadium IB2 (2018 FIGO) livmoderhalscancer, för att utvärdera genomförbarheten av extrafascial hysterektomi plus bäckenlymfkörteldissektion hos patienter efter cardunilizumab i kombination med platinum. -innehållande kemoterapi som neoadjuvant immunterapi, för att observera behandlingens svarsfrekvens, biverkningar och komplikationer och för att bedöma patientöverlevnad.