Неоадъювантная химиоиммунотерапия и экстрафасциальная гистерэктомия при раке шейки матки IB2

В Китае рак шейки матки является злокачественной опухолью женских половых путей с самым высоким уровнем заболеваемости, и в 2022 году в Китае будет около 112 000 новых случаев рака шейки матки и 14 000 смертей, при этом количество случаев заболеваемости составит 1/5 от глобальной суммы. В последние годы, благодаря раннему выявлению рака шейки матки и широкому применению вакцины против ВПЧ, все больше и больше пациентов диагностируются на ранней стадии, что побудило исследователей провести углубленные исследования и исследования в области лечения раннего рака шейки матки. . проводить углубленные исследования и расследования. В течение длительного времени стандартным лечением рака шейки матки на ранней стадии была широкая радикальная гистерэктомия в сочетании с диссекцией тазовых лимфатических узлов, с удовлетворительными результатами и 5-летней общей выживаемостью в диапазоне от 73% до 98%. Основой радикальной гистерэктомии является широкая гистерэктомия, обеспечивающая полное удаление шейки матки и тела матки и достижение отрицательных краев. Однако эта процедура связана с высокими осложнениями. Помимо проникновения связок, в париетальных тканях находятся важные сосудисто-нервные сосуды, что увеличивает риск интраоперационных осложнений, таких как кровотечение, повреждение нервов, повреждение мочевыводящих путей и кишечника и т. д. Послеоперационные осложнения, такие как задержка мочи, недержание мочи, дефекация трудности, запоры и сексуальная дисфункция также могут возникнуть в ближайшем и отдаленном будущем, что вызовет серьезные проблемы для качества жизни пациента, особенно для семейной гармонии и социальной роли молодых пациентов. Осознание приносит серьезные беспокойства.

Спорным остается вопрос о необходимости радикальной гистерэктомии для удаления парацервикальной ткани при раке шейки матки на ранней стадии. Исследования показали, что вероятность парацервикальной инфильтрации составляет менее 1% у больных с опухолями диаметром менее 2 см, без лимфоваскулярной инвазии и метастазами в тазовые лимфатические узлы, что обеспечивает теоретическую основу для консервативной хирургии. Экстрафасциальная тотальная гистерэктомия — это консервативная хирургическая процедура, которая не включает удаление париетальной ткани и может быть безопасной и эффективной альтернативой радикальной гистерэктомии в качестве варианта для пациенток с неограниченной потребностью в фертильности на ранней стадии рака шейки матки низкого риска. В 2018 году исследователи использовали базу данных SEER для анализа и сбора информации за период с января 1998 года по декабрь 2012 года о пациентах, у которых в период с января 1998 года по декабрь 2012 года был диагностирован рак шейки матки стадии IB1, в возрасте <45 лет, сравнивая два хирургических метода. методы выполнения нерадикального иссечения и радикального иссечения при раке шейки матки не показали существенных различий в безрецидивной выживаемости между двумя группами. Таким образом, радикальная операция не показала лучших онкологических результатов по сравнению с конизацией шейки матки, гистерэктомией или только гистерэктомией у пациенток со стадией IB1 заболевания. На основе исследования ConCerV, первого многоцентрового проспективного исследования, оценивающего использование консервативной хирургии при раке шейки матки на ранних стадиях с низким риском, рекомендации NCCN 2023 года предполагают, что рак шейки матки на ранней стадии с низким риском следует лечить радикально. хирургическое вмешательство, если оно соответствует критериям ConCerv (размер опухоли ≤2 см, глубина инфильтрации ≤10 мм и отсутствие метастатических поражений при визуализации), возможен консервативный хирургический подход, т. е. конусное иссечение с отрицательными краями + диссекция тазовых лимфатических узлов или СЛУ. картирование для тех, кто сохранит фертильность, и тотальная экстрафасциальная гистерэктомия + диссекция тазовых лимфатических узлов или картирование СЛУ для тех, кто не сохранит фертильность. В частности, на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2023 года в международном рандомизированном контролируемом исследовании III фазы (SHAPE), инициированном Канадской группой исследований рака, сравнивались прогностические профили пациентов с раком шейки матки на ранней стадии и низким риском. которые перенесли радикальную гистерэктомию и тазовую лимфаденэктомию, с теми, кто перенес только гистерэктомию и тазовую лимфаденэктомию, что показало, что у пациенток, перенесших простую гистерэктомию, частота 3-летних тазовых рецидивов не уступала тем, кто перенес радикальную гистерэктомию, и что В группе простой гистерэктомии наблюдалось значительно меньшее количество острых нежелательных явлений и послеоперационной задержки мочи, а также улучшение функции влагалища. Вышеупомянутые клинические исследования предоставили убедительные клинические доказательства эффективности консервативной хирургии рака шейки матки на ранних стадиях с низким риском и привели к ряду крупных обновлений руководств, а также к расширению нашего внимания к консервативному хирургическому лечению пациентов с ранними стадиями рака шейки матки. рак на стадии 1В1 или выше.

При раке шейки матки стадии IB2 с диаметром опухоли 2–4 см в настоящее время стандартом лечения является радикальная гистерэктомия с 5-летней безрецидивной выживаемостью 87%. Анализ базы данных SEER 2018 года показал, что размер опухолевого поражения ≥ Размер поражения 2 см был независимым фактором риска прогрессирования заболевания, а другие исследования и обзоры литературы показали, что размер поражения является одним из наиболее важных предикторов прогноза, со статистически значимо более высоким риском рецидива при поражениях ≥2 см. Это может быть связано с тем, что больший диаметр опухоли одновременно увеличивает долю сосудисто-позитивной, глубокой интерстициальной инфильтрации и т. д., тем самым увеличивая послеоперационные факторы риска и долю пациентов, нуждающихся в адъювантной терапии после операции. Таким образом, текущие рекомендации рекомендуют необширную тотальную экстрафасциальную гистерэктомию только при раке шейки матки низкого риска на ранней стадии, которая не распространяется на пациенток со стадией IB2, а о прямых консервативных операциях в этой популяции редко сообщается в литературе.

Неоадъювантную химиотерапию обычно используют при предоперационном лечении больных раком шейки матки с диаметром локальной опухоли >4 см. Неоадъювантная химиотерапия позволяет уменьшить размер опухолевого поражения, снизить риск глубокой мезенхимальной инфильтрации парацервикальной ткани, парацервикального метастазирования и положительных резервов для метастазирования в лимфатические узлы, повысить осуществимость радикального хирургического вмешательства и снизить долю послеоперационной адъювантной терапии. Появляется все больше данных, подтверждающих, что у пациентов с опухолями диаметром ≥2 см конизация шейки матки или радикальная гистерэктомия после неоадъювантной химиотерапии сохраняет фертильность и что доля пациентов со средними и высокими факторами риска, требующих послеоперационной лучевой терапии, значительно снижается с улучшением онкологических показателей и фертильности. результаты. Это также открывает новую возможность для пациентов с раком шейки матки стадии 1B2 пройти консервативное хирургическое вмешательство. Благодаря быстрому развитию фазы иммунотерапии и лечения, метод неоадъювантного лечения в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек может значительно улучшить EFS, частоту патологической ремиссии и т. Д. При многих солидных опухолях. Иммунотерапия достигла замечательных результатов в лечении распространенного рака шейки матки, а стратегия лечения ингибиторами иммунных контрольных точек в сочетании с химиотерапией стала лечением первой линии для распространенного или рецидивирующего рака шейки матки с положительной экспрессией PD-L1, а цимеплизумаб был добавлен в качестве лечения. предпочтительный режим лечения второй линии лечения рецидивирующего метастатического рака шейки матки в новом руководстве NCCN от 2024 года, которое не ограничивается популяцией с положительной экспрессией PD-L1. Последние исследования рака шейки матки показали, что введение иммунотерапии в фазу неоадъювантного лечения значительно улучшило частоту патологической ремиссии у больных местнораспространенным раком шейки матки (IB3, IIA2 и диаметром опухоли ≥4 см, стадия IIB/IIIC1r) до 38%, а дальнейший анализ послеоперационных патологических факторов пациентов показал, что показатель положительности края разреза составил всего 1,2%, а уровень инфильтрации парацервикальной ткани - только 2,5%, в то время как у 69% неоадъювантной иммунотерапии диаметр опухоли <2 см , и более чем у 50% пациентов была глубокая мезенхимальная инфильтрация <1/3. С механистической точки зрения все больше и больше исследований показывают, что химиотерапия оказывает иммуномодулирующий эффект, а химиотерапевтические агенты, обычно используемые в неоадъювантной химиотерапии рака шейки матки, включая цисплатин и паклитаксел, могут модулировать ответ эффекторных Т-клеток за счет увеличения антигенности опухоли, вызывая гибель иммуногенных клеток. клеток, нарушая иммуносупрессивный путь и усиливая ответ эффекторных Т-клеток для регуляции противоопухолевых Т-клеточных ответов. Дальнейшие исследования показали, что последовательное введение химиотерапии с последующей иммунотерапией сохраняет способность ингибиторов PD-L1 активировать иммунный ответ и может быть более эффективной стратегией дозирования. Таким образом, основываясь на применении неоадъювантной химиотерапии в консервативной хирургии рака шейки матки, а также на последних результатах и ​​теоретических основах иммунизации в сочетании с неоадъювантной химиотерапией, мы ожидаем достижения консервативного хирургического лечения больных раком шейки матки стадии IB2 за счет применения неоадъювантной иммунотерапии в рак шейки матки стадии IB2 за счет снижения факторов риска у пациенток для достижения терапевтических критериев ConCerV, соответствующих критериям экстрафасциальной тотальной гистерэктомии.

Кардунолизумаб — это первый в мире биспецифический препарат для иммунотерапии опухолей PD-1/CTLA-4, который обеспечивает активацию иммунных клеток путем «двойного торможения», то есть непрямого высвобождения и активации иммунных клеток путем одновременного ингибирования двух контрольных путей иммунной сигнализации: PD-1 и CTLA-4. CTLA-4, тем самым усиливая иммунную активность и усиливая противоопухолевый эффект. Противоопухолевая активность. Кадунилизумаб, первый в мире новый препарат с двойными антителами для иммунотерапии опухолей и первый новый препарат с биспецифическими антителами в Китае, был одобрен Государственным управлением по лекарственным средствам в июне 2022 года для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у которых ранее не было эффекта от платиносодержащих препаратов. химиотерапия. В клиническом исследовании фазы II противоопухолевая активность монотерапии кардункулюсом была обнадеживающей, а долгосрочное улучшение выживаемости было значительным. При медиане наблюдения 14,6 месяцев объективная частота ремиссии при монотерапии кардункулюсом у пациенток с распространенным раком шейки матки, у которых предыдущая платиносодержащая химиотерапия оказалась неэффективной, составила 32,3%, при этом полная ремиссия была достигнута в 14,1% (14 случаев), 18,2% (18 случаев) с достижением частичной ремиссии, а медианная выживаемость еще не была достигнута, при этом 18-месячная выживаемость составила 51,2%. Кроме того, кардунолизумаб продемонстрировал превосходную эффективность и безопасность в клинических исследованиях при различных опухолях, включая гепатоцеллюлярную карциному, рак легких и нейроэндокринные опухоли.

Это исследование представляет собой предварительное клиническое исследование, основанное на недавних исследованиях ингибиторов иммунных контрольных точек и неоадъювантной химиотерапии у пациенток с раком шейки матки стадии IB2 (2018 Figo), с целью оценить возможность экстрафасциальной гистерэктомии плюс диссекции тазовых лимфатических узлов у пациентов, получающих кардунилизумаб в комбинации с платиной. -содержащая химиотерапию в качестве неоадъювантной иммунотерапии, для наблюдения за частотой ответа на лечение, побочными эффектами и осложнениями, а также для оценки выживаемости пациентов.