Valemetostat Tosylate (DS-3201b) 联合 Atezolizumab 和 Bevacizumab 治疗 HCC 的 Ib/II 期研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有标准才有资格参加研究：

1. 在开始任何特定于研究的资格程序之前，签署知情同意书 (ICF) 并注明日期。
2. 签署 ICF 时年龄≥18 岁或最低法定成年年龄（以较大者为准）的受试者
3. 通过组织学/细胞学或美国肝病研究协会 (AASLD) 36 肝硬化患者标准临床证实的 HCC 诊断。
4. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的未治疗病变（参见第 12 节）。 先前接受过肝脏定向治疗（即经动脉化疗栓塞 [TACE]、Y-90、肝脏定向放射等）的患者符合资格，前提是目标病变之前未接受过肝脏定向治疗或目标病变(s) 局部治疗领域随后根据 RECIST v1.1 取得进展（参见第 12 节）
5. 局部晚期、转移性或不可切除的疾病。
6. 既往未接受晚期 HCC 的全身治疗。
7. 儿童普格 A 级。
8. 巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) B 期（不适合肝脏定向治疗）或 C 期。
9. ECOG 性能状态 (PS) 0 或 1。

10. 以下实验室值在注册前 28 天以内获得。 当地实验室数据在计划的第 1 周期第 1 天访视时的筛查和给药前必须满足以下标准，以确认相对保存的器官功能：

    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3
    • 血小板计数100,000/mm3（筛选评估前14天内不允许输血小板）。
    • 血红蛋白 (Hgb) 9.0 g/dL（筛查评估前 14 天内不允许输红细胞）。
    • 总胆红素 (TBIL) ≤1.5 x ULN。
    • ALT 和 AST ≤3 x ULN
    • 对于未接受抗凝治疗的患者 INR 或 aPTT ≤2 x ULN
    • 肌酐清除率≥40 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方程测量）

11. 如果受试者是有生育能力的女性，她在筛选时血清妊娠测试必须呈阴性，并且必须愿意在入组时、治疗期间和 6 个月内使用高效节育措施，如第 4.4 节详述，最后一剂研究药物后。 女性在月经初潮后直至绝经后（至少 12 个月无月经期）被认为具有生育潜力，除非在第一次研究剂量前至少 1 个月进行手术永久绝育（接受子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）药物或通过促卵泡激素 (FSH) 测试 >40 mIU/mL 和雌二醇 <40 pg/mL (<140 pmol/L) 证实。

    如果男性有生育能力，则受试者在入组时、治疗期间以及最后一次研究药物给药后 6 个月内必须进行绝育手术或愿意使用高效节育措施（第 4.4 节）。

    从筛选之时起、整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内，女性受试者不得捐献或取回卵子供自己使用。

    从筛选开始到整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 6 个月内，男性受试者不得冷冻或捐赠精子。

12. 在注册前 ≤28 天提供书面知情同意书。

13. 愿意返回入组机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。

    注意：在研究的主动监测阶段（即主动治疗），参与者必须愿意返回同意的机构进行随访。

14. 愿意为相关研究目的提供强制性组织标本和血液标本（见第10节）。
15. 先前抗癌治疗未解决的毒性，定义为尚未解决至 NCI-CTCAE v 5.0、≤1 级或基线的毒性（脱发除外）。

注：受试者入组时可能患有慢性、稳定的 2 级毒性（定义为入组前至少 3 个月没有恶化至 > 2 级，并采用标准护理治疗进行管理），研究者认为这与之前的抗癌治疗有关，包括以下的：

1. 化疗引起的神经病变。
2. 疲劳。

3. 先前免疫治疗的残留毒性：1 级或 2 级内分泌疾病，可能包括以下内容：

   • 甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症。
   • I型糖尿病。
   • 高血糖。
   • 肾上腺功能不全。
   • 肾上腺炎。
   • 皮肤色素减退（白癜风）。

排除标准：

符合以下任何条件的受试者将被取消参加研究的资格：

1. 由于本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性影响尚不清楚，因此存在下列任何一项：

   • 孕妇
   • 护理人员
   • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人
2. 肝脏定向治疗（经动脉化疗栓塞 [TACE]、Y-90、肝脏定向放射等）≤ 注册前 28 天。
3. 根据研究者的判断，合并的全身性疾病或其他严重的并发疾病将使患者不适合参加本研究或显着干扰对处方方案的安全性和毒性的正确评估。

4. 不受控制或严重的心血管疾病，包括以下疾病：

   • QT/QTc 间期延长的证据（例如，使用 Fridericia 方法 [QTcF] >470 ms 校正心率的 QT 重复发作）（三次重复测定的平均值）
   • 筛查前 6 个月内患有心肌梗塞
   • 筛查前 6 个月内心绞痛不受控制
   • 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭
   • 高血压控制不充分（定义为收缩压≥150mmHg和/或舒张压>100mmHg，基于≥2次疗程中平均≥3个血压读数。 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
5. 过去 3 年内患有活跃的既往恶性肿瘤，但目前被认为已治愈的局部可治愈癌症除外，例如皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位宫颈癌，或偶然组织学发现的前列腺癌。
6. 其他 EZH 抑制剂治疗史
7. 目前在剂量递增阶段使用中度或强效细胞色素 P450 (CYP)3A 诱导剂以及强效 CYP3A 和/或 P-gp 抑制剂（参见表 11）。
8. 免疫功能低下的患者和已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗或已知患有获得性免疫缺陷综合征的患者。

9. 关于乙型肝炎，患者必须符合以下标准才有资格：

   1. 乙型肝炎患者（HBs 抗原检测呈阳性）在治疗后或口服抗病毒治疗至少 4 周以及参与研究期间，HBV-DNA 病毒载量 <2000 IU/mL。
   2. 对于乙型肝炎再激活高危患者：接触过乙型肝炎病毒（HBc 抗体阳性）但未产生免疫力（HBs 抗体阴性）的患者，口服抗病毒药物后 HBV-DNA 病毒载量必须<100 IU/mL治疗至少 4 周以及参与研究期间。
10. 患者患有活动性丙型肝炎。活动性丙型肝炎的定义是 Hep C Ab 结果呈阳性且定量 HCV RNA 结果大于测定的检测下限。
11. 有证据表明存在持续不受控制的全身性细菌、真菌或病毒感染，需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗。 注意：皮肤或指甲局部真菌感染的受试者符合资格。
12. 被认为不适合参加研究的病史或并发症，或严重的身体或精神疾病，研究者认为参加研究可能会增加其风险。
13. 心理、社会、家庭或地理因素或药物滥用会妨碍定期随访以遵守方案。
14. 开始研究治疗前 1 个月内有咯血史（每次发作≥2.5 mL 鲜红色血液）
15. 出血素质或严重凝血障碍的证据（在没有抗凝治疗的情况下）
16. 当前或近期（首次服用研究治疗后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或使用双吡啶、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。
17. 当前或最近（研究治疗开始前 10 天内）出于治疗（而不是预防）目的使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂。 如果在开始研究治疗前 14 天内药物活性导致 INR < 1.5 x ULN 并且 aPTT 在正常范围内，则允许预防性抗凝以保持静脉通路装置的通畅。 允许预防性使用低分子量肝素（即依诺肝素 40 毫克/天）。
18. 在第一次服用贝伐珠单抗之前 3 天内，进行核心活检或其他小型外科手术，不包括放置血管通路装置。
19. 开始研究治疗前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹内脓肿病史
20. 开始研究治疗前 6 个月内有肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的亚闭塞性疾病或需要常规肠外水合、肠外营养或管饲。 初次诊断时出现亚/闭塞综合征/肠梗阻体征/症状的患者，如果已接受明确的（手术）症状缓解治疗，则可以入组。
21. 腹腔穿刺术或最近的外科手术无法解释的腹部游离空气的证据。
22. 严重、不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
23. 涉及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的大体积纵隔肿瘤块（距隆突 < 30 毫米） 门静脉或肝静脉血管侵犯的患者可以入组。
24. 开始研究治疗前 6 个月内有腹腔内炎症过程史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎
25. 在开始研究治疗前 28 天内接受过放射治疗，在开始研究治疗前 60 天内接受过腹部/盆腔放射治疗，但在开始研究治疗前 7 天内对骨病变进行的姑息性放射治疗除外
26. 在开始研究治疗前 28 天内进行过重大外科手术、开放活检或重大创伤性损伤，或在开始研究治疗前 60 天内进行过腹部手术、腹部干预或重大腹部创伤性损伤，或预计在研究治疗期间需要进行重大外科手术研究过程或未从任何此类程序的副作用中恢复
27. 长期每日使用非类固醇抗炎药 (NSAID) 进行治疗。 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等医疗状况的症状。
28. 已知的纤维板层癌 (FLC)、肉瘤样 HCC 或混合性肝细胞胆管癌 (cHCC-CC)
29. 未经治疗或治疗不完全的静脉曲张出血患者或出血风险高的患者。 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且在入组前必须根据当地护理标准对所有大小的静脉曲张（从小到大）进行评估和治疗。 在开始研究治疗前 6 个月内接受过 EGD 的患者无需重复该程序。
30. 同种异体器官移植的历史。

31. 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是该标准的例外情况：

    • 白癜风或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征患者）接受激素替代治疗后病情稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但前提是咨询研究医生
    • 仅通过饮食控制的乳糜泻患者
32. 软脑膜癌病史或颅内转移病史
33. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。

34. 当前或之前使用免疫抑制药物 ≤ 注册前 14 天。 以下是该标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
    • 全身性皮质类固醇生理剂量不超过 10 mg/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
35. 注册前 ≤30 天收到减毒活疫苗。 注意：患者如果入组，在接受研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后 30 天内不应接受活疫苗。