Estudo de fase Ib/II de tosilato de valemetostato (DS-3201b) com atezolizumabe e bevacizumabe no CHC

Critério de inclusão:

Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Assine e date o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), antes do início de qualquer procedimento de qualificação específico do estudo.
2. Sujeitos ≥18 anos de idade ou a idade mínima legal de adulto (o que for maior) no momento da assinatura do TCLE
3. Diagnóstico de CHC confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da Associação Americana para Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) 36 em pacientes cirróticos.
4. Pelo menos uma lesão mensurável não tratada de acordo com RECIST v1.1 (ver Seção 12). Pacientes que receberam terapia prévia dirigida ao fígado (ou seja, quimioembolização transarterial [TACE], Y-90, radiação dirigida ao fígado, etc.) são elegíveis, desde que a(s) lesão(ões)-alvo não tenham sido previamente tratadas com terapia dirigida ao fígado ou a lesão-alvo (s) no campo da terapia local progrediram posteriormente de acordo com RECIST v1.1 (Ver Seção 12)
5. Doença localmente avançada, metastática ou irressecável.
6. Nenhuma terapia sistêmica prévia para CHC avançado.
7. Criança Pugh Classe A.
8. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Estágio B (não passível de terapia dirigida ao fígado) ou Estágio C.
9. Status de desempenho ECOG (PS) 0 ou 1.

10. Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤ 28 dias antes do registro. Os dados laboratoriais locais devem atender aos seguintes critérios tanto na triagem quanto antes da dosagem na visita planejada do Ciclo 1 Dia 1 para confirmar a função relativamente preservada do órgão:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500/mm3
    • Contagem de plaquetas 100.000/mm3 (a transfusão de plaquetas não é permitida nos 14 dias anteriores à avaliação de triagem).
    • Hemoglobina (Hgb) 9,0 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida nos 14 dias anteriores à avaliação de triagem).
    • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​x LSN.
    • ALT e AST ≤3 x LSN
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica INR ou aPTT ≤2 x LSN
    • Depuração de creatinina ≥40 mL/min (medida pela equação de Cockcroft-Gault)

11. Se o sujeito for uma mulher com potencial para engravidar, ela deve ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem e deve estar disposta a usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes, conforme detalhado na Seção 4.4, no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por 6 meses, após a última dose do medicamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até atingir a pós-menopausa (sem período menstrual por um período mínimo de 12 meses), a menos que seja permanentemente estéril (submetida a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) com cirurgia pelo menos 1 mês antes da primeira dose do estudo medicamento ou confirmado por teste de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

    Se for homem com parceira com potencial para engravidar, o sujeito deve ser cirurgicamente estéril ou disposto a usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (Seção 4.4) no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

    As mulheres não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

    Os indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo, e por pelo menos 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

12. Forneça consentimento informado por escrito ≤28 dias antes do registro.

13. Disposto a retornar à instituição inscrita para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo).

    Nota: Durante a fase de monitoramento ativo de um estudo (ou seja, tratamento ativo), os participantes devem estar dispostos a retornar à instituição que consentiu para acompanhamento.

14. Disposto a fornecer amostras obrigatórias de tecidos e amostras de sangue para fins de pesquisa correlata (ver Seção 10).
15. Toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para NCI-CTCAE v 5.0, Grau ≤1 ou Linha de Base.

Nota: Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como sem piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição e tratadas com tratamento padrão), que o Investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, composta da seguinte:

1. Neuropatia induzida por quimioterapia.
2. Fadiga.

3. Toxicidades residuais de tratamento imunoterápico anterior: Endocrinopatias de grau 1 ou 2, que podem incluir o seguinte:

   • Hipotireoidismo/hipertireoidismo.
   • Diabetes tipo I.
   • Hiperglicemia.
   • Insuficiência adrenal.
   • Adrenalite.
   • Hipopigmentação da pele (vitiligo).

Critério de exclusão:

Os sujeitos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão desqualificados para participar do estudo:

1. Qualquer um dos seguintes, porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

   • Pessoas grávidas
   • Pessoas que amamentam
   • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
2. Terapia dirigida ao fígado (quimioembolização transarterial [TACE], Y-90, radiação dirigida ao fígado, etc.) ≤ 28 dias antes do registro.
3. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada de segurança e toxicidade dos regimes prescritos.

4. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo as seguintes:

   • Evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc (por exemplo, episódios repetidos de QT corrigidos para frequência cardíaca usando o método de Fridericia [QTcF] >470 ms) (média de determinações em triplicado)
   • Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
   • Angina de peito não controlada nos 6 meses anteriores à triagem
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg, com base na média ≥3 leituras de pressão arterial em ≥2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
5. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para câncer localmente curável que é atualmente considerado curado, como carcinoma cutâneo basal ou espinocelular, câncer superficial de bexiga ou carcinoma cervical in situ, ou um achado histológico incidental de câncer de próstata.
6. História de tratamento com outros inibidores de EZH
7. Uso atual de indutores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP)3A e inibidores fortes do CYP3A e/ou P-gp na fase de aumento da dose (ver Tabela 11).
8. Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.

9. Em relação à hepatite B, os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis:

   1. Pacientes com hepatite B (teste de antígeno HBs positivo) apresentam carga viral de HBV-DNA <2.000 UI/mL fora do tratamento ou em terapia antiviral oral por pelo menos 4 semanas e durante a participação no estudo.
   2. Para pacientes com alto risco de reativação da hepatite B: Pacientes com contato com o vírus da hepatite B (anticorpo HBc positivo) que não desenvolveram imunidade (anticorpo HBs negativo) devem ter carga viral HBV-DNA <100 UI/mL em antiviral oral terapia por pelo menos 4 semanas e durante a participação no estudo.
10. O paciente tem hepatite C ativa. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo de Hep C Ab e resultados quantitativos de RNA de HCV superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
11. Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica não controlada em curso que requer tratamento com antibióticos, antivirais ou antifúngicos intravenosos. Nota: Indivíduos com infecções fúngicas localizadas na pele ou nas unhas são elegíveis.
12. Um histórico médico ou complicação considerada inadequada para participação no estudo, ou uma doença física ou psiquiátrica grave, cujo risco pode ser aumentado pela participação no estudo na opinião do investigador.
13. Fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos ou abuso de substâncias que impediriam o acompanhamento regular para estar em conformidade com o protocolo.
14. História de hemoptise (≥2,5 mL de sangue vermelho vivo por episódio) no período de 1 mês antes do início do tratamento do estudo
15. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
16. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
17. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). A anticoagulação profilática para a patência de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
18. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, nos 3 dias anteriores à primeira dose de bevacizumab.
19. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
20. História de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes com sinais/sintomas de síndrome sub/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.
21. Evidência de ar livre abdominal que não é explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
22. Ferida grave que não cicatriza ou deiscizante, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
23. Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais mediastinais localizadas centralmente (<30 mm da carina) de grande volume. Pacientes com invasão vascular das veias porta ou hepáticas podem ser inscritos.
24. História de processo inflamatório intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, úlcera péptica, diverticulite ou colite
25. Radioterapia dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
26. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa nos 60 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante durante o curso do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento desse tipo
27. Tratamento diário crônico com antiinflamatório não esteróide (AINE). É permitido o uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre.
28. Carcinoma fibrolamelar conhecido (FLC), CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma hepatocelular combinado (cHCC-CC)
29. Pacientes com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Os pacientes devem ser submetidos a uma esofagogastroduodenoscopia (EGD), e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Pacientes que foram submetidos a um EGD nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
30. História de transplante de órgãos alogênicos.

31. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
32. História de carcinomatose leptomeníngea ou metástases intracranianas
33. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

34. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora ≤ 14 dias antes do registro. São exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
35. Recebimento de vacina viva atenuada ≤30 dias antes do registro. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.