Vaihe Ib/II Valemetostaattitosylaatin (DS-3201b) tutkimus atetsolitsumabilla ja bevasitsumabilla HCC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Allekirjoita ja päivätä tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen opintokohtaisten kelpuutusmenettelyjen aloittamista.
2. Kohteet, jotka ovat ICF:n allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotiaita tai aikuisten vähimmäisikää (sen mukaan kumpi on suurempi)
3. HCC-diagnoosi, jonka on vahvistanut histologia/sytologia tai kliinisesti American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 kriteerit kirroosipotilailla.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva hoitamaton leesio RECIST v1.1:tä kohden (katso osa 12). Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa maksaan kohdistettua hoitoa (ts. trans-valtimoiden kemoembolisaatiota [TACE], Y-90:tä, maksaan kohdistettua säteilyä jne.), ovat kelpoisia edellyttäen, että kohdevauriota (leesioita) ei ole aiemmin hoidettu maksaohjatulla hoidolla tai kohdevauriota (s) ovat edenneet paikallishoidon alalla RECIST v1.1:n mukaisesti (katso kohta 12)
5. Paikallisesti edennyt, metastaattinen tai ei-leikkaussairaus.
6. Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa pitkälle edenneelle HCC:lle.
7. Child Pugh luokka A.
8. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaihe B (ei sovi maksaohjautuvaan hoitoon) tai vaihe C.
9. ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.

10. Seuraavat laboratorioarvot saatiin ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä. Paikallisten laboratoriotietojen on täytettävä seuraavat kriteerit sekä seulonnassa että ennen annostusta suunnitellulla syklin 1 päivän 1 käynnillä suhteellisen säilyneen elimen toiminnan varmistamiseksi:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
    • Verihiutaleiden määrä 100 000/mm3 (verihiutalesiirtoa ei sallita 14 päivän sisällä ennen seulontaarviointia).
    • Hemoglobiini (Hgb) 9,0 g/dl (punasolujen siirtoa ei sallita 14 päivää ennen seulontaarviointia).
    • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT ja AST ≤3 x ULN
    • Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulanttia INR tai aPTT ≤ 2 x ULN
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min (mitattuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä)

11. Jos koehenkilö on hedelmällisessä iässä oleva nainen, hänellä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja hänen on oltava valmis käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä kohdassa 4.4 kuvatulla tavalla ilmoittautumisen yhteydessä, hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan, viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja postmenopausaalisuuteen saakka (ei kuukautisia vähintään 12 kuukauteen), ellei hän ole pysyvästi steriili (jolle on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto) leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimusannosta lääke tai vahvistettu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) testillä >40 mIU/ml ja estradiolilla <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Jos miehellä on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, potilaan on oltava kirurgisesti steriili tai valmis käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (kohta 4.4) ilmoittautumisen yhteydessä, hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja seulonnan ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

    Mieskoehenkilöt eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siittiöitä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

12. Anna tietoinen kirjallinen suostumus ≤28 päivää ennen rekisteröintiä.

13. Valmis palaamaan ilmoittautuvaan laitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana).

    Huomautus: Tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen (eli aktiivisen hoidon) aikana osallistujien on oltava valmiita palaamaan suostumuksen antaneeseen laitokseen seurantaa varten.

14. Haluan toimittaa pakollisia kudosnäytteitä ja verinäytteitä korrelatiivista tutkimusta varten (ks. kohta 10).
15. Aiemman syövän vastaisen hoidon ratkaisemattomat toksisuudet, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä selvinneet NCI-CTCAE v 5.0:lle, aste ≤1 tai lähtötasolle.

Huomautus: Tutkimukseen voidaan ottaa kroonisia, stabiileja asteen 2 toksisuuksia (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimukseen tuloa ja joita hoidetaan normaalilla hoitohoidolla), joiden tutkija katsoo liittyvän aiempaan syöpähoitoon. seuraavista:

1. Kemoterapian aiheuttama neuropatia.
2. Väsymys.

3. Aikaisemman immunoterapiahoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai 2 endokrinopatiat, joihin voi sisältyä seuraavat:

   • Kilpirauhasen vajaatoiminta / hypertyreoosi.
   • Tyypin I diabetes.
   • Hyperglykemia.
   • Lisämunuaisen vajaatoiminta.
   • Adrenaliitti.
   • Ihon hypopigmentaatio (vitiligo).

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, hylätään tutkimuksesta:

1. Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta:

   • Raskaana olevat henkilöt
   • Hoitavat henkilöt
   • Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä
2. Maksaohjattu hoito (Trans-valtimoiden kemoembolisaatio [TACE], Y-90, maksaan suunnattu säteily jne.) ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä.
3. Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.

4. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien seuraavat:

   • Todisteet QT/QTc-ajan pidentymisestä (esim. toistuvat QT-jaksot, jotka on korjattu sykkeen mukaan Friderician menetelmällä [QTcF] > 470 ms) (kolmen rinnakkaismääritysten keskiarvo)
   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta
   • Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontatutkimusta
   • New York Heart Associationin (NYHA) luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   • Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg, joka perustuu ≥3 verenpainelukeman keskiarvoon ≥2 käyttökerran aikana. Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
5. Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa oleva syöpä, joka katsotaan tällä hetkellä parantuneeksi, kuten ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös.
6. Aiempi hoito muilla EZH-estäjillä
7. Keskivaikeiden tai vahvojen sytokromi P450 (CYP)3A:n indusoijien ja vahvojen CYP3A- ja/tai P-gp-estäjien nykyinen käyttö annoksen korotusvaiheessa (katso taulukko 11).
8. Immuunipuutospotilaat ja potilaat, joiden tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia ja jotka saavat parhaillaan antiretroviraalista hoitoa tai tiedossa olevaa hankittua immuunikatooireyhtymää.

9. Hepatiitti B:n osalta potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit ollakseen kelvollisia:

   1. B-hepatiittia sairastavilla potilailla (positiivinen HBs-antigeenitesti) HBV-DNA-viruskuormitus <2000 IU/ml poissa hoidosta tai oraalista viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja tutkimukseen osallistumisen ajan.
   2. Potilaille, joilla on suuri riski hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumiselle: Potilailla, jotka ovat kosketuksissa hepatiitti B -virukseen (positiivinen HBc-vasta-aine), joille ei kehittynyt immuniteettia (negatiivinen HBs-vasta-aine), HBV-DNA-viruskuorman on oltava <100 IU/ml oraalista viruslääkettä käytettäessä. terapiassa vähintään 4 viikon ajan ja tutkimukseen osallistumisen aikana.
10. Potilaalla on aktiivinen C-hepatiitti. Aktiivinen hepatiitti C määritellään positiivisena Hep C Ab -tuloksena ja kvantitatiiviset HCV RNA -tulokset, jotka ylittävät määrityksen alarajat.
11. Todisteet jatkuvasta hallitsemattomasta systeemisestä bakteeri-, sieni- tai virusinfektiosta, joka vaatii hoitoa suonensisäisillä antibiooteilla, viruslääkkeillä tai sienilääkkeillä. Huomautus: Tutkittavat, joilla on paikallisia ihon tai kynsien sieni-infektioita, ovat kelvollisia.
12. Tutkimukseen osallistumisen kannalta sopimaton sairaushistoria tai komplikaatio, tai vakava fyysinen tai psyykkinen sairaus, jonka riskiä tutkimukseen osallistuminen voi tutkijan mielestä lisätä.
13. Psykologiset, sosiaaliset, perheeseen liittyvät tai maantieteelliset tekijät tai päihteiden väärinkäyttö, jotka estäisivät säännöllisen seurannan noudattamasta protokollaa.
14. Aiempi hemoptyysi (≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
15. Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
16. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla.
17. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen. Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimopääsylaitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittua edellyttäen, että aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 x ULN ja aPTT on normaalirajoissa 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.
18. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta.
19. Aiempi vatsan tai henkitorven fistula, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
20. Suolistotukos ja/tai maha-suolikanavan tukkeuman kliiniset merkit tai oireet, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen sairaus tai tarve rutiininomaiseen parenteraaliseen nesteytykseen, parenteraaliseen ravitsemukseen tai letkuruokitukseen 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on sub-/okklusiivisen oireyhtymän/suolitukoksen merkkejä/oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden poistamiseksi.
21. Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitä paracenteesi tai äskettäinen kirurginen toimenpide.
22. Vakava, ei paraneva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
23. Metastaattinen sairaus, johon liittyy suuria hengitysteitä tai verisuonia, tai keskeisesti sijaitsevia välikarsinan kasvainmassoja (< 30 mm karinasta) suuria tilavuuksia. Potilaita, joilla on portaalin tai maksan laskimoiden vaskulaarinen invasio, voidaan ottaa mukaan.
24. Anamneesissa vatsansisäinen tulehdusprosessi 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mahahaava, divertikuliitti tai koliitti
25. Sädehoito 28 päivän sisällä ja vatsan/lantion alueen sädehoito 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa luuvaurioille 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
26. Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai vatsan leikkaus, vatsan alueen interventiot tai merkittävä vatsan traumaattinen vamma 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi aikana tutkimuksen kulusta tai toipumatta minkään tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista
27. Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID). Tulehduskipulääkkeiden ajoittainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.
28. Tunnettu fibrolamellaarinen karsinooma (FLC), sarkomatoidinen HCC tai yhdistetty hepatosellulaarinen kolangiokarsinooma (cHCC-CC)
29. Potilaat, joilla on hoitamaton tai epätäydellisesti hoidettu suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai korkea verenvuotoriski. Potilaille on suoritettava esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen potilaalle ottamista. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.
30. Allogeenisen elinsiirron historia.

31. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
32. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai kallonsisäiset etäpesäkkeet historiassa
33. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

34. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
35. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto ≤30 päivää ennen rekisteröintiä. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimushoidon aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.