Valemetosztát-tozilát (DS-3201b) Ib/II. fázisú vizsgálata atezolizumabbal és bevacizumabbal HCC-ben

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

1. A tanulmányspecifikus minősítési eljárások megkezdése előtt írja alá és keltezze a tájékozott hozzájárulási űrlapot (ICF).
2. Alanyok, akik az ICF aláírásának időpontjában 18 évesnél idősebbek vagy a legalacsonyabb felnőttkorúak (amelyik magasabb)
3. HCC-diagnózist szövettani/citológiai vagy klinikailag az American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 kritériuma igazolt cirrhoticus betegeknél.
4. RECIST v1.1-enként legalább egy mérhető kezeletlen lézió (lásd a 12. szakaszt). Azok a betegek, akik korábban májspecifikus terápiában részesültek (pl. transz artériás kemoembolizáció [TACE], Y-90, máj irányított sugárkezelés stb.), akkor jogosultak arra, hogy a céllézió(ka)t korábban nem kezelték májirányítású terápiával vagy a célléziót. (s) a helyi terápia területén később a RECIST v1.1-nek megfelelően haladtak (lásd a 12. szakaszt)
5. Lokálisan előrehaladott, áttétes vagy nem reszekálható betegség.
6. Előrehaladott HCC esetén nincs előzetes szisztémás terápia.
7. Child Pugh A osztály.
8. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium (máj irányított terápiára nem alkalmas) vagy C stádium.
9. ECOG teljesítményállapot (PS) 0 vagy 1.

10. A következő laboratóriumi értékeket ≤ 28 nappal a regisztráció előtt kaptuk. A helyi laboratóriumi adatoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak mind a szűrés során, mind a tervezett 1. ciklus 1. napján történő adagolás előtt, hogy megerősítsék a viszonylag megőrzött szervfunkciókat:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
    • Thrombocytaszám 100 000/mm3 (a thrombocyta transzfúzió nem megengedett a szűrés előtti 14 napon belül).
    • Hemoglobin (Hgb) 9,0 g/dl (a vörösvértest-transzfúzió nem megengedett a szűrés előtti 14 napon belül).
    • Összes bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT és AST ≤3 x ULN
    • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél az INR vagy aPTT ≤ 2 x ULN
    • Kreatinin-clearance ≥40 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlettel mérve)

11. Ha az alany fogamzóképes nő, akkor negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a Szűrés során, és hajlandónak kell lennie a 4.4 pontban részletezett rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a beiratkozáskor, a kezelési időszak alatt és 6 hónapig. a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. Egy nő fogamzóképesnek tekintendő a menarche után és a posztmenopauzás állapotáig (minimum 12 hónapig nincs menstruáció), kivéve, ha tartósan steril (histerektómián, kétoldali salpingectomián vagy kétoldali peteeltávolításon esett át) műtéttel legalább 1 hónappal a vizsgálat első adagja előtt. gyógyszer, vagy follikulus stimuláló hormon (FSH) teszt >40 mIU/mL és ösztradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Ha férfi fogamzóképes korú partnerrel rendelkezik, az alanynak műtétileg sterilnek kell lennie, vagy hajlandónak kell lennie a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazására (4.4. pont) a felvételkor, a kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.

    A női alanyok nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 6 hónapig.

    A férfi alanyok nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, valamint legalább 6 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.

12. ≤28 nappal a regisztráció előtt tájékozott írásbeli hozzájárulást kell adni.

13. Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában).

    Megjegyzés: A vizsgálat aktív monitorozási fázisában (azaz aktív kezelésben) a résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy visszatérjenek a beleegyező intézménybe nyomon követés céljából.

14. Korrelatív kutatási célokra hajlandó kötelező szövetmintákat és vérmintákat adni (lásd a 10. szakaszt).
15. Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyek toxicitásként (az alopecia kivételével) még nem szűntek meg az NCI-CTCAE v 5.0, Grade ≤1 vagy Baseline szerint.

Megjegyzés: Az alanyokat krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitásokkal (amelyek a felvételt megelőzően legalább 3 hónapig nem rosszabbodtak 2-es fokozatra, és standard gondozási kezeléssel kezelik), amelyeket a vizsgáló a korábbi rákellenes kezeléssel összefüggésben tartanak, a vizsgálati alanyok besorolhatók. az alábbiak közül:

1. Kemoterápia által kiváltott neuropátia.
2. Fáradtság.

3. Korábbi immunterápiás kezelésből származó maradék toxicitások: 1. vagy 2. fokozatú endokrinopátiák, amelyek a következőket foglalhatják magukban:

   • Hypothyreosis / hyperthyreosis.
   • I-es típusú cukorbetegség.
   • Magas vércukorszint.
   • Mellékvese-elégtelenség.
   • Mellékvesegyulladás.
   • A bőr hipopigmentációja (vitiligo).

Kizárási kritériumok:

Azon alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Az alábbiak bármelyike, mivel ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismert:

   • Terhes személyek
   • Ápoló személyek
   • Fogamzóképes korú személyek, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni
2. Májra irányított terápia (transz artériás kemoembolizáció [TACE], Y-90, májra irányított sugárzás stb.) ≤ 28 nappal a regisztráció előtt.
3. Egyidejű szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba való felvételre, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését.

4. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következőket:

   • A QT/QTc-intervallum megnyúlásának bizonyítéka (pl. ismétlődő QT-epizódok, a szívfrekvenciával korrigált Fridericia-módszerrel [QTcF] >470 ms) (háromszori meghatározások átlaga)
   • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
   • Nem kontrollált angina pectoris a szűrést megelőző 6 hónapon belül
   • New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség
   • Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint a szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm, a ≥2 alkalom során mért átlagos ≥3 vérnyomásérték alapján). E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
5. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a lokálisan gyógyítható daganatokat, amelyek jelenleg gyógyultnak tekinthetők, mint például a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák vagy méhnyakrák in situ, vagy a prosztatarák véletlen szövettani lelete.
6. Egyéb EZH-gátlókkal végzett kezelés anamnézisében
7. Mérsékelt vagy erős citokróm P450 (CYP)3A induktorok és erős CYP3A és/vagy P-gp inhibitorok jelenlegi alkalmazása a dózisemelési fázisban (lásd 11. táblázat).
8. Immunkompromittált betegek és olyan betegek, akikről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, és jelenleg antiretrovirális kezelésben részesülnek vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómában szenvednek.

9. A hepatitis B-vel kapcsolatban a betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek:

   1. A Hepatitis B-ben (pozitív HBs antigén teszt) szenvedő betegek HBV-DNS vírusterhelése <2000 NE/mL nem kapnak kezelést vagy orális antivirális kezelést kapnak legalább 4 hétig és a vizsgálatban való részvételük ideje alatt.
   2. A hepatitis B reaktivációjának magas kockázatának kitett betegeknél: A hepatitis B vírussal (pozitív HBc antitesttel) érintkező betegeknél, akiknél nem alakult ki immunitás (negatív HBs antitest), a HBV-DNS vírusterhelésnek <100 NE/mL-nek kell lennie orális antivirális szereknél. terápia legalább 4 hétig és a vizsgálatban való részvétel ideje alatt.
10. A beteg aktív hepatitis C-ben szenved. Az aktív hepatitis C-t a pozitív Hep C Ab eredmény határozza meg, és a kvantitatív HCV RNS eredmények nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
11. Folyamatos, kontrollálatlan szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés bizonyítéka, amely intravénás antibiotikumokkal, vírusellenes szerekkel vagy gombaellenes szerekkel történő kezelést igényel. Megjegyzés: A bőrön vagy körmön lokalizált gombás fertőzésben szenvedő alanyok jogosultak.
12. A vizsgálatban való részvételre alkalmatlannak ítélt kórtörténet vagy szövődmény, vagy súlyos fizikai vagy pszichiátriai betegség, amelynek kockázatát a vizsgálatban való részvétel a vizsgáló véleménye szerint növelheti.
13. Pszichológiai, szociális, családi vagy földrajzi tényezők vagy kábítószerrel való visszaélés, amely megakadályozza a protokollnak való megfelelő rendszeres nyomon követést.
14. Vérvérzés (≥2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 1 hónapon belül
15. Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
16. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal végzett kezelés.
17. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás (nem profilaktikus) alkalmazása. A vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében profilaktikus antikoaguláció megengedett, feltéve, hogy az ágens aktivitása INR < 1,5 x ULN-t eredményez, és az aPTT a normál határokon belül van a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül. Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett.
18. Alapbiopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a bevacizumab első adagját megelőző 3 napon belül.
19. Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
20. Bélelzáródás és/vagy GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei a kórelőzményben, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szubokkluzív betegséget vagy a rutin parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy szondatáplálást a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül. Azok a betegek, akiknél a kezdeti diagnózis idején szub-/okklúziós szindróma/bélelzáródás jelei/tünetei jelentkeztek, besorolhatók, ha végleges (sebészeti) kezelésben részesültek a tünetek megszüntetése érdekében.
21. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással.
22. Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
23. Metasztázisos betegség, amely a fő légutakat vagy vérereket érinti, vagy központilag elhelyezkedő mediastinalis tumortömegeket (< 30 mm-re a carinától) nagy térfogatban. A portál vagy a májvénák vascularis inváziójával rendelkező betegek bevonhatók.
24. Hasi gyulladásos folyamat a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, peptikus fekélybetegséget, divertikulitist vagy vastagbélgyulladást
25. Radioterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül és hasi/kismedencei sugárterápia 60 napon belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, kivéve a csontsérülések palliatív sugárkezelését a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül
26. Súlyos sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy hasi műtét, hasi beavatkozások vagy jelentős hasi traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 60 napon belül, vagy nagyobb sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat lefolyása vagy az ilyen eljárások mellékhatásaiból való felépülés hiánya
27. Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID). Az NSAID-ok alkalmankénti alkalmazása olyan egészségügyi állapotok tüneti enyhítésére engedélyezett, mint a fejfájás vagy láz.
28. Ismert fibrolamelláris karcinóma (FLC), szarkomatoid HCC vagy kombinált hepatocelluláris-kolangiokarcinóma (cHCC-CC)
29. Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt varixban szenvedő betegek vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal. A betegeket esophagogastroduodenoscopián (EGD) kell elvégezni, és minden méretű varixot (kistől nagyig) fel kell mérni és kezelni kell a helyi ellátási standardnak megfelelően a felvétel előtt. Azoknak a betegeknek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül EGD-n estek át, nem kell megismételnie az eljárást.
30. Allogén szervátültetés története.

31. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabilak a hormonpótlásban
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
32. Leptomeningealis carcinomatosis vagy intracranialis metasztázisok anamnézisében
33. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.

34. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása ≤ 14 nappal a regisztráció előtt. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
35. Élő attenuált vakcina átvétele ≤30 nappal a regisztráció előtt. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.