Studio di fase Ib/II su valemetostat tosilato (DS-3201b) con atezolizumab e bevacizumab nell'HCC

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter essere ammessi all'arruolamento nello studio:

1. Firmare e datare il modulo di consenso informato (ICF), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di qualificazione specifica per lo studio.
2. Soggetti di età ≥ 18 anni o l'età minima legale per adulti (a seconda di quale sia maggiore) al momento della firma dell'ICF
3. Diagnosi di HCC confermata mediante istologia/citologia o clinicamente dai criteri dell'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 nei pazienti cirrotici.
4. Almeno una lesione misurabile non trattata secondo RECIST v1.1 (vedere Sezione 12). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia diretta al fegato (ad esempio, chemioembolizzazione transarteriosa [TACE], Y-90, radioterapia diretta al fegato, ecc.) sono idonei a condizione che le lesioni target non siano state precedentemente trattate con terapia diretta al fegato o la lesione target (s) nel campo della terapia locale hanno successivamente fatto progressi in conformità con RECIST v1.1 (vedere Sezione 12)
5. Malattia localmente avanzata, metastatica o non resecabile.
6. Nessuna precedente terapia sistemica per l’HCC avanzato.
7. Child Pugh Classe A.
8. Cancro al fegato della Barcelona Clinic (BCLC) Stadio B (non suscettibile alla terapia diretta al fegato) o Stadio C.
9. Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0 o 1.

10. I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤ 28 giorni prima della registrazione. I dati di laboratorio locali devono soddisfare i seguenti criteri sia allo screening che prima della somministrazione durante la visita pianificata del Giorno 1 del Ciclo 1 per confermare una funzione dell'organo relativamente preservata:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Conta piastrinica 100.000/mm3 (la trasfusione di piastrine non è consentita nei 14 giorni precedenti la valutazione dello screening).
    • Emoglobina (Hgb) 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita nei 14 giorni precedenti la valutazione dello screening).
    • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT e AST ≤3 x ULN
    • Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante INR o aPTT ≤2 x ULN
    • Clearance della creatinina ≥40 ml/min (misurata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault)

11. Se il soggetto è una donna in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e deve essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come dettagliato nella Sezione 4.4, al momento dell'arruolamento, durante il Periodo di trattamento e per 6 mesi, dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) a meno che non sia permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose dello studio farmaco o confermato dal test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).

    Se maschio con partner in età fertile, il soggetto deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (Sezione 4.4) al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per 6 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio.

    I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

    I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

12. Fornire il consenso informato scritto ≤28 giorni prima della registrazione.

13. Disponibilità a tornare all'istituto arruolato per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).

    Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero trattamento attivo), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up.

14. Disponibilità a fornire campioni di tessuto e campioni di sangue obbligatori per scopi di ricerca correlativa (vedere Sezione 10).
15. Tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al livello NCI-CTCAE v 5.0, grado ≤1 o basale.

Nota: i soggetti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a > Grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestita con il trattamento standard di cura), che lo sperimentatore ritiene correlata alla precedente terapia antitumorale, composta dei seguenti:

1. Neuropatia indotta dalla chemioterapia.
2. Fatica.

3. Tossicità residue da precedenti trattamenti immunoterapici: endocrinopatie di grado 1 o 2, che possono includere quanto segue:

   • Ipotiroidismo/ipertiroidismo.
   • Diabete di tipo I.
   • Iperglicemia.
   • Insufficienza surrenalica.
   • Adrenalite.
   • Ipopigmentazione della pelle (vitiligine).

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno squalificati dall'ingresso nello studio:

1. Una delle seguenti condizioni perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti:

   • Persone incinte
   • Persone infermieristiche
   • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
2. Terapia diretta al fegato (chemioembolizzazione transarteriosa [TACE], Y-90, radioterapia diretta al fegato, ecc.) ≤ 28 giorni prima della registrazione.
3. Malattie sistemiche in comorbilità o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.

4. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, tra cui:

   • Evidenza di prolungamento dell'intervallo QT/QTc (p. es., episodi ripetuti di QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia [QTcF] >470 ms) (media delle determinazioni in triplo)
   • Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening
   • Angina pectoris non controllata nei 6 mesi precedenti lo screening
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
   • Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, sulla base di una media di ≥ 3 letture della pressione sanguigna in ≥ 2 sessioni. È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
5. Precedente tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione del cancro localmente curabile che è attualmente considerato curato, come il carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma cervicale in situ o un riscontro istologico incidentale di cancro alla prostata.
6. Storia del trattamento con altri inibitori dell'EZH
7. Uso attuale di induttori moderati o potenti del citocromo P450 (CYP)3A e potenti inibitori del CYP3A e/o della P-gp nella fase di incremento della dose (vedere Tabella 11).
8. Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e attualmente in terapia antiretrovirale o con sindrome da immunodeficienza acquisita nota.

9. Per quanto riguarda l’epatite B, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere idonei:

   1. I pazienti con epatite B (test antigene HBs positivo) hanno una carica virale dell'HBV-DNA <2000 UI/mL fuori trattamento o in terapia antivirale orale per almeno 4 settimane e durante la partecipazione allo studio.
   2. Per i pazienti ad alto rischio di riattivazione dell'epatite B: i pazienti con contatto con il virus dell'epatite B (anticorpo HBc positivo) che non hanno sviluppato immunità (anticorpo HBs negativo) devono avere una carica virale HBV-DNA <100 UI/mL con antivirale orale terapia per almeno 4 settimane e durante la partecipazione allo studio.
10. Il paziente ha un'epatite C attiva. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo per gli anticorpi Hep C e da risultati quantitativi di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
11. Evidenza di infezione sistemica batterica, fungina o virale incontrollata in corso che richiede trattamento con antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa. Nota: sono idonei i soggetti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie.
12. Un'anamnesi medica o una complicanza considerata inappropriata per la partecipazione allo studio, o una grave malattia fisica o psichiatrica, il cui rischio può essere aumentato dalla partecipazione allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
13. Fattori psicologici, sociali, familiari o geografici o abuso di sostanze che impedirebbero il regolare follow-up per essere conformi al protocollo.
14. Storia di emottisi (≥2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio
15. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
16. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
17. Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico). L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l’uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
18. Biopsia centrale o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima della prima dose di bevacizumab.
19. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
20. Anamnesi di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale, inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con segni/sintomi di sindrome sub-/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento (chirurgico) definitivo per la risoluzione dei sintomi.
21. Evidenza di aria libera addominale che non è spiegata dalla paracentesi o da una recente procedura chirurgica.
22. Ferita grave, che non guarisce o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
23. Malattia metastatica che coinvolge le vie aeree principali o i vasi sanguigni, o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente (< 30 mm dalla carena) di grande volume. Possono essere arruolati pazienti con invasione vascolare delle vene portali o epatiche.
24. Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, inclusi ma non limitati a ulcera peptica, diverticolite o colite
25. Radioterapia entro 28 giorni e radioterapia addominale/pelvica entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa su lesioni ossee entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
26. Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura
27. Trattamento cronico quotidiano con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). È consentito l’uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.
28. Carcinoma fibrolamellare noto (FLC), HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare combinato (cHCC-CC)
29. Pazienti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. I pazienti devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a EGD nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
30. Storia del trapianto d'organo allogenico.

31. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
32. Storia di carcinomatosi leptomeningea o metastasi intracraniche
33. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

34. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della registrazione. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
35. Ricezione del vaccino vivo attenuato ≤ 30 giorni prima della registrazione. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.