Badanie fazy Ib/II dotyczące tosylanu walemetostatu (DS-3201b) z atezolizumabem i bewacyzumabem w leczeniu HCC

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Podpisz i opatrz datą formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur kwalifikacyjnych dotyczących konkretnego badania.
2. Pacjenci, którzy ukończyli 18 lat lub osiągnęli minimalny wymagany prawem wiek osoby dorosłej (w zależności od tego, który z nich jest wyższy) w momencie podpisania ICF
3. Rozpoznanie HCC potwierdzone histologicznie/cytologicznie lub klinicznie przez kryteria Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorób Wątroby (AASLD) 36 u pacjentów z marskością wątroby.
4. Co najmniej jedna mierzalna nieleczona zmiana według RECIST v1.1 (patrz część 12). Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na wątrobę (tj. chemioembolizację przeztętniczą [TACE], Y-90, radioterapię skierowaną na wątrobę itp.) kwalifikują się pod warunkiem, że docelowa zmiana(-y) nie była wcześniej leczona terapią ukierunkowaną na wątrobę lub zmiana docelowa (s) w dziedzinie terapii miejscowej osiągnęli następnie postęp zgodnie z RECIST v1.1 (patrz sekcja 12)
5. Choroba miejscowo zaawansowana, przerzutowa lub nieoperacyjna.
6. Brak wcześniejszego leczenia systemowego zaawansowanego HCC.
7. Dziecko Pugh, klasa A.
8. Rak wątroby kliniki w Barcelonie (BCLC) Stopień B (niepodlegający terapii ukierunkowanej na wątrobę) lub Stopień C.
9. Stan wydajności ECOG (PS) 0 lub 1.

10. Poniższe wartości laboratoryjne uzyskano ≤ 28 dni przed rejestracją. Dane z lokalnego laboratorium muszą spełniać następujące kryteria zarówno podczas badania przesiewowego, jak i przed podaniem dawkowania podczas zaplanowanej wizyty w dniu 1 cyklu 1, aby potwierdzić względnie zachowaną czynność narządów:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3
    • Liczba płytek krwi 100 000/mm3 (transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową).
    • Hemoglobina (Hgb) 9,0 g/dL (transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 14 dni przed oceną przesiewową).
    • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 ​​x GGN.
    • ALT i AST ≤3 x GGN
    • W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego INR lub aPTT ≤2 x GGN
    • Klirens kreatyniny ≥40 ml/min (mierzony równaniem Cockcrofta-Gaulta)

11. Jeżeli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, podczas badania przesiewowego musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy i musi wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji, jak opisano w części 4.4, w momencie włączenia do badania, w okresie leczenia i przez 6 miesięcy. po ostatniej dawce badanego leku. Uważa się, że kobieta może zajść w ciążę po pierwszej miesiączce i do czasu wystąpienia menopauzy (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy), chyba że jest trwale sterylna (przeszła histerektomię, obustronną salpingektomię lub obustronne wycięcie jajników) i przeszła operację co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badania leku lub potwierdzone badaniem hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/ml i estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Jeśli jest to mężczyzna i partnerka może zajść w ciążę, uczestnik musi być chirurgicznie sterylny lub gotowy do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji (punkt 4.4) w momencie włączenia do badania, w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Kobietom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od chwili badania przesiewowego i przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

    Osobom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

12. Należy dostarczyć świadomą pisemną zgodę ≤28 dni przed rejestracją.

13. Chęć powrotu do instytucji przyjmującej w celu przeprowadzenia obserwacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).

    Uwaga: Podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia) uczestnicy muszą wyrazić chęć powrotu do instytucji, która wyraziła zgodę, w celu obserwacji kontrolnej.

14. Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek tkanek i próbek krwi do celów badań korelacyjnych (patrz sekcja 10).
15. Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie ustąpiły jeszcze do poziomu NCI-CTCAE wersja 5.0, stopień ≤1 lub wartość wyjściowa.

Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z przewlekłą, stabilną toksycznością stopnia 2. (definiowaną jako brak pogorszenia do > stopnia 2. przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i leczeni przy zastosowaniu standardowego leczenia), które badacz uzna za związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, składającą się z z następujących:

1. Neuropatia wywołana chemioterapią.
2. Zmęczenie.

3. Pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu immunoterapią: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, które mogą obejmować:

   • Niedoczynność/nadczynność tarczycy.
   • Cukrzyca typu I.
   • Hiperglikemia.
   • Niewydolność nadnerczy.
   • Zapalenie nadnerczy.
   • Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte).

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną zdyskwalifikowane z udziału w badaniu:

1. Którekolwiek z poniższych, ponieważ w tym badaniu wykorzystano badany środek, którego działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodek jest nieznane:

   • Osoby w ciąży
   • Osoby pielęgnujące
   • Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
2. Terapia ukierunkowana na wątrobę (chemoembolizacja przeztętnicza [TACE], Y-90, radioterapia skierowana na wątrobę itp.) ≤ 28 dni przed rejestracją.
3. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inna ciężka choroba współistniejąca, która w ocenie badacza spowodowałaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócałby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.

4. Niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia, w tym:

   • Dowody na wydłużenie odstępu QT/QTc (np. powtarzające się epizody QT skorygowane o częstość akcji serca metodą Fridericii [QTcF] > 470 ms) (średnia z potrójnych oznaczeń)
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA).
   • Niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg, na podstawie średnich ≥3 odczytów ciśnienia krwi podczas ≥2 sesji. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna w celu osiągnięcia tych parametrów.
5. Wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nowotworu miejscowo wyleczalnego, który jest obecnie uważany za wyleczony, takiego jak rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak szyjki macicy in situ lub przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty.
6. Historia leczenia innymi inhibitorami EZH
7. Obecne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów cytochromu P450 (CYP)3A oraz silnych inhibitorów CYP3A i/lub P-gp w fazie zwiększania dawki (patrz Tabela 11).
8. Pacjenci z obniżoną odpornością oraz pacjenci, u których stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i obecnie poddawani terapii przeciwretrowirusowej lub ze znanym zespołem nabytego niedoboru odporności.

9. W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B pacjenci muszą spełniać następujące kryteria, aby się zakwalifikować:

   1. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni wynik testu antygenu HBs) mają miano wirusa HBV-DNA <2000 IU/ml po zakończeniu leczenia lub podczas doustnej terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 4 tygodnie oraz w trakcie udziału w badaniu.
   2. Dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B: Pacjenci, którzy mieli kontakt z wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatnie przeciwciała HBc), u których nie rozwinęła się odporność (ujemne przeciwciała HBs), muszą mieć miano wirusa HBV-DNA <100 j.m./ml przy stosowaniu doustnych leków przeciwwirusowych terapii przez co najmniej 4 tygodnie oraz w trakcie udziału w badaniu.
10. Pacjent ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się na podstawie dodatniego wyniku Hep C Ab i wyników ilościowych RNA HCV większych niż dolne granice wykrywalności testu.
11. Dowody trwającej, niekontrolowanej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej wymagającej leczenia dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi. Uwaga: do badania kwalifikują się pacjenci z miejscowymi zakażeniami grzybiczymi skóry lub paznokci.
12. Historia choroby lub powikłanie uznane za nieodpowiednie do udziału w badaniu lub poważna choroba fizyczna lub psychiczna, której ryzyko w opinii badacza może wzrosnąć w wyniku udziału w badaniu.
13. Czynniki psychologiczne, społeczne, rodzinne lub geograficzne bądź nadużywanie substancji, które uniemożliwiają regularne kontrole zgodne z protokołem.
14. Krwioplucie w wywiadzie (≥2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia badanego
15. Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
16. Bieżące lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (> 325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tyklopidyną, klopidogrelem i cylostazolem.
17. Obecnie lub niedawno (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) stosowano pełne dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub środków trombolitycznych w celach terapeutycznych (a nie profilaktycznych). Dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w celu zapewnienia drożności urządzeń dostępu żylnego, pod warunkiem, że aktywność leku spowoduje INR < 1,5 x GGN, a APTT będzie mieścił się w granicach normy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę).
18. Biopsja rdzeniowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu.
19. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego
20. Niedrożność jelit w wywiadzie i (lub) objawy kliniczne lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroba podokluzyjna związana z chorobą podstawową lub koniecznością rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego. Do badania można włączyć pacjentów, u których w momencie wstępnej diagnozy wystąpiły objawy zespołu pod/okluzyjnego/niedrożności jelit, jeśli zostali poddani ostatecznemu (chirurgicznemu) leczeniu w celu ustąpienia objawów.
21. Oznaki obecności wolnego powietrza w jamie brzusznej, których nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
22. Poważna, niegojąca się lub rozwarstwiająca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
23. Choroba z przerzutami, która obejmuje główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne, lub centralnie położone guzy śródpiersia (< 30 mm od ostrogi) o dużej objętości Do badania można włączyć pacjentów z naciekiem naczyń wrotnych lub żył wątrobowych.
24. Historia procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym między innymi choroby wrzodowej, zapalenia uchyłków lub zapalenia okrężnicy
25. Radioterapia w ciągu 28 dni i radioterapia jamy brzusznej/miednicy w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej zmian kostnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
26. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub operacja jamy brzusznej, interwencje w obrębie jamy brzusznej lub znaczny uraz brzucha w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie przebiegu badania lub braku ustąpienia skutków ubocznych takiej procedury
27. Przewlekłe, codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). Dozwolone jest sporadyczne stosowanie NLPZ w celu objawowego łagodzenia schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.
28. Znany rak włóknisto-blaszkowy (FLC), sarkomatoidalny HCC lub złożony rak wątrobowokomórkowy dróg żółciowych (cHCC-CC)
29. Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami, u których występuje krwawienie lub ryzyko krwawienia jest wysokie. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą przejść badanie esophagogastroduodenoskopii (EGD), a żylaki każdej wielkości (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i leczone zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, nie muszą powtarzać zabiegu.
30. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

31. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
32. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutów wewnątrzczaszkowych
33. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

34. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych ≤ 14 dni przed rejestracją. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
    • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
35. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki ≤30 dni przed rejestracją. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie leczenia objętego badaniem i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.