Fase Ib/II-studie av Valemetostat Tosylate (DS-3201b) med Atezolizumab og Bevacizumab i HCC

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for påmelding til studiet:

1. Signer og dater skjemaet for informert samtykke (ICF), før starten av eventuelle studiespesifikke kvalifiseringsprosedyrer.
2. Forsøkspersoner ≥18 år eller minimum lovlig voksen alder (den som er høyest) på det tidspunktet ICF signeres
3. HCC-diagnose bekreftet av histologi/cytologi eller klinisk av American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 kriterier hos cirrhotiske pasienter.
4. Minst én målbar ubehandlet lesjon per RECIST v1.1 (se avsnitt 12). Pasienter som tidligere har mottatt leverrettet terapi (dvs. transarteriell kjemoembolisering [TACE], Y-90, leverrettet stråling osv.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke tidligere har blitt behandlet med leverrettet terapi eller mållesjonen. (s) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST v1.1 (se avsnitt 12)
5. Lokalt avansert, metastatisk eller uoperabel sykdom.
6. Ingen tidligere systemisk behandling for avansert HCC.
7. Child Pugh klasse A.
8. Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) stadium B (ikke egnet for leverrettet behandling) eller stadium C.
9. ECOG Ytelsesstatus (PS) 0 eller 1.

10. Følgende laboratorieverdier oppnådd ≤ 28 dager før registrering. Lokale laboratoriedata må oppfylle følgende kriterier både ved screening og før dosering på det planlagte syklus 1 dag 1 besøket for å bekrefte relativt bevart organfunksjon:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
    • Blodplateantall 100 000/mm3 (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 14 dager før screeningsvurdering).
    • Hemoglobin (Hgb) 9,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 14 dager før screeningvurdering).
    • Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT og AST ≤3 x ULN
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon INR eller aPTT ≤2 x ULN
    • Kreatininclearance ≥40 mL/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen)

11. Hvis forsøkspersonen er en kvinne i fertil alder, må hun ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og må være villig til å bruke svært effektiv prevensjon, som beskrevet i avsnitt 4.4, ved påmelding, under behandlingsperioden og i 6 måneder, etter siste dose studiemedisin. En kvinne anses som fertil etter menarche og inntil den blir postmenopausal (ingen menstruasjon på minimum 12 måneder) med mindre den er permanent steril (gjennomgått hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med kirurgi minst 1 måned før første dose av studien medikament eller bekreftet av follikkelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/ml og østradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Hvis en mann har en partner i fertil alder, må forsøkspersonen være kirurgisk steril eller villig til å bruke svært effektiv prevensjon (avsnitt 4.4) ved påmelding, under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

    Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 6 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

    Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 6 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

12. Gi informert skriftlig samtykke ≤28 dager før registrering.

13. Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien).

    Merk: Under den aktive overvåkingsfasen av en studie (dvs. aktiv behandling), må deltakerne være villige til å returnere til den samtykkende institusjonen for oppfølging.

14. Villig til å gi obligatoriske vevsprøver og blodprøver for korrelative forskningsformål (se avsnitt 10).
15. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til NCI-CTCAE v 5.0, Grad ≤1 eller Baseline.

Merk: Forsøkspersoner kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til > grad 2 i minst 3 måneder før innmelding og behandles med standardbehandling), som etterforskeren anser relatert til tidligere kreftbehandling, sammensatt av de følgende:

1. Kjemoterapi-indusert nevropati.
2. Utmattelse.

3. Resterende toksisiteter fra tidligere immunterapibehandling: Endokrinopatier av grad 1 eller 2, som kan omfatte følgende:

   • Hypotyreose/hypertyreose.
   • Type I diabetes.
   • Hyperglykemi.
   • Adrenal insuffisiens.
   • Binyrebetennelse.
   • Hudhypopigmentering (vitiligo).

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli diskvalifisert fra å delta i studiet:

1. Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte i utvikling er ukjent:

   • Gravide personer
   • Sykepleiere
   • Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon
2. Leverrettet terapi (transarteriell kjemoembolisering [TACE], Y-90, leverrettet stråling, etc.) ≤ 28 dager før registrering.
3. Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.

4. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

   • Bevis på forlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatte episoder av QT korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias metode [QTcF] >470 ms) (gjennomsnitt av tredobbeltbestemmelser)
   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
   • Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt
   • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg, basert på gjennomsnittlig ≥3 blodtrykksavlesninger på ≥2 økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
5. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokalt kurerbar kreft som for øyeblikket anses som helbredet, slik som kutant basal- eller plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft eller livmorhalskreft in situ, eller et tilfeldig histologisk funn av prostatakreft.
6. Anamnese med behandling med andre EZH-hemmere
7. Nåværende bruk av moderate eller sterke cytokrom P450 (CYP)3A-induktorer og sterke CYP3A- og/eller P-gp-hemmere i doseøkningsfasen (se tabell 11).
8. Immunkompromitterte pasienter og pasienter kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positive og som for tiden mottar antiretroviral behandling eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.

9. Når det gjelder hepatitt B, må pasienter oppfylle følgende kriterier for å være kvalifisert:

   1. Pasienter med hepatitt B (positiv HBs-antigentest) har en HBV-DNA Viral Load <2000 IE/ml uten behandling eller på oral antiviral terapi i minst 4 uker og under deltakelse i studien.
   2. For pasienter med høy risiko for hepatitt B-reaktivering: Pasienter med kontakt med hepatitt B-viruset (positivt HBc-antistoff) som ikke utviklet immunitet (negativt HBs-antistoff), må ha en HBV-DNA-virusbelastning <100 IE/ml på oralt antiviralt middel behandling i minst 4 uker og under deltakelsen i studien.
10. Pasienten har aktiv hepatitt C. Aktiv hepatitt C er definert av et positivt Hep C Ab-resultat og kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
11. Bevis på pågående ukontrollert systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon som krever behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler. Merk: Personer med lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler er kvalifisert.
12. En sykehistorie eller komplikasjon som anses som upassende for deltakelse i studien, eller en alvorlig fysisk eller psykiatrisk sykdom, hvis risiko kan øke ved deltakelse i studien etter etterforskerens mening.
13. Psykologiske, sosiale, familiære eller geografiske faktorer eller rusmisbruk som ville hindre regelmessig oppfølging for å være i samsvar med protokollen.
14. Anamnese med hemoptyse (≥2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling
15. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
16. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
17. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingsstart) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venetilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
18. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før den første dosen av bevacizumab.
19. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
20. Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling. Pasienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert dersom de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
21. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
22. Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
23. Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodårer, eller sentralt lokaliserte mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina) med stort volum Pasienter med vaskulær invasjon av portalen eller levervenene kan innrulleres.
24. Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt
25. Strålebehandling innen 28 dager og abdominal/bekken strålebehandling innen 60 dager før oppstart av studiebehandling, unntatt palliativ strålebehandling mot beinlesjoner innen 7 dager før oppstart av studiebehandling
26. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller betydelig traumatisk abdominal skade innen 60 dager før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre under i løpet av studien eller manglende restitusjon fra bivirkninger av en slik prosedyre
27. Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.
28. Kjent fibrolamellært karsinom (FLC), sarcomatoid HCC eller kombinert hepatocellulært-cholangiokarsinom (cHCC-CC)
29. Pasienter med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.
30. Historie om allogen organtransplantasjon.

31. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
32. Anamnese med leptomeningeal karsinomatose eller intrakranielle metastaser
33. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

34. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin ≤ 14 dager før registrering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
35. Mottak av levende svekket vaksine ≤30 dager før registrering. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine under studiebehandling og inntil 30 dager etter siste dose av studiebehandling.