Estudio de fase Ib / II del tosilato de valemetostat (DS-3201b) con atezolizumab y bevacizumab en el CHC

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes para ser elegibles para inscribirse en el estudio:

1. Firme y feche el formulario de consentimiento informado (ICF), antes del inicio de cualquier procedimiento de calificación específico del estudio.
2. Sujetos ≥18 años de edad o la edad mínima legal de adulto (la que sea mayor) al momento de la firma del ICF
3. Diagnóstico de CHC confirmado por histología/citología o clínicamente por los criterios 36 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) en pacientes cirróticos.
4. Al menos una lesión medible no tratada según RECIST v1.1 (consulte la Sección 12). Los pacientes que recibieron previamente terapia dirigida al hígado (es decir, quimioembolización transarterial [TACE], Y-90, radiación dirigida al hígado, etc.) son elegibles siempre que las lesiones diana no hayan sido tratadas previamente con terapia dirigida al hígado o la lesión diana (s) dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST v1.1 (consulte la Sección 12)
5. Enfermedad localmente avanzada, metastásica o irresecable.
6. Sin tratamiento sistémico previo para el CHC avanzado.
7. Niño Pugh Clase A.
8. Cáncer de Hígado de Barcelona Clinic (BCLC) Estadio B (no susceptible de terapia dirigida al hígado) o Estadio C.
9. Estado de rendimiento ECOG (PS) 0 o 1.

10. Los siguientes valores de laboratorio se obtuvieron ≤ 28 días antes del registro. Los datos del laboratorio local deben cumplir con los siguientes criterios tanto en la selección como antes de la dosificación en la visita planificada del día 1 del ciclo 1 para confirmar la función del órgano relativamente conservada:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
    • Recuento de plaquetas 100.000/mm3 (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de detección).
    • Hemoglobina (Hgb) 9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de detección).
    • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​x LSN.
    • ALT y AST ≤3 x LSN
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica INR o aPTT ≤2 x LSN
    • Aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (medido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)

11. Si el sujeto es una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se detalla en la Sección 4.4, al momento de la inscripción, durante el período de tratamiento y durante 6 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) a menos que esté permanentemente estéril (se haya sometido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del estudio. fármaco o confirmado mediante prueba de hormona folículo estimulante (FSH) >40 mUI/mL y estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

    Si es hombre y tiene una pareja en edad fértil, el sujeto debe ser quirúrgicamente estéril o estar dispuesto a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (Sección 4.4) al momento de la inscripción, durante el Período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

    Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

    Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

12. Proporcionar consentimiento informado por escrito ≤28 días antes del registro.

13. Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).

    Nota: Durante la Fase de Monitoreo Activo de un estudio (es decir, tratamiento activo), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.

14. Estar dispuesto a proporcionar muestras de tejido y muestras de sangre obligatorias para fines de investigación correlativa (consulte la Sección 10).
15. Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) aún no resueltas según NCI-CTCAE v 5.0, Grado ≤1 o Valor inicial.

Nota: Los sujetos pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a > Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción y manejadas con el tratamiento estándar), que el investigador considera relacionadas con una terapia anticancerígena previa, compuesta de los siguientes:

1. Neuropatía inducida por quimioterapia.
2. Fatiga.

3. Toxicidad residual del tratamiento de inmunoterapia previo: endocrinopatías de grado 1 o 2, que pueden incluir lo siguiente:

   • Hipotiroidismo/hipertiroidismo.
   • Diabetes tipo I.
   • Hiperglucemia.
   • Insuficiencia suprarrenal.
   • Adrenalitis.
   • Hipopigmentación de la piel (vitíligo).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán descalificados para participar en el estudio:

1. Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen:

   • Personas embarazadas
   • personas de enfermería
   • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
2. Terapia dirigida al hígado (quimioembolización transarterial [TACE], Y-90, radiación dirigida al hígado, etc.) ≤ 28 días antes del registro.
3. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos.

4. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidas las siguientes:

   • Evidencia de prolongación del intervalo QT/QTc (p. ej., episodios repetidos de QT corregidos para la frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia [QTcF] >470 ms) (promedio de determinaciones por triplicado)
   • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al cribado
   • Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores al cribado
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg, basada en un promedio de ≥3 lecturas de presión arterial en ≥2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.
5. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto cáncer localmente curable que actualmente se considera curado, como carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, cáncer superficial de vejiga o carcinoma cervical in situ, o un hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.
6. Historial de tratamiento con otros inhibidores de EZH.
7. Uso actual de inductores moderados o potentes del citocromo P450 (CYP)3A e inhibidores potentes de CYP3A y/o P-gp en la fase de aumento de dosis (consulte la Tabla 11).
8. Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.

9. En cuanto a la hepatitis B, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ser elegibles:

   1. Los pacientes con hepatitis B (prueba de antígeno HBs positiva) tienen una carga viral de ADN-VHB <2000 UI/mL sin tratamiento o con terapia antiviral oral durante al menos 4 semanas y durante la participación en el estudio.
   2. Para pacientes con alto riesgo de reactivación de la hepatitis B: Los pacientes con contacto con el virus de la hepatitis B (anticuerpo HBc positivo) que no desarrollaron inmunidad (anticuerpo HBs negativo) deben tener una carga viral de ADN-VHB <100 UI/mL con antiviral oral. terapia durante al menos 4 semanas y durante la participación en el estudio.
10. El paciente tiene hepatitis C activa. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo de Hep C Ab y resultados cuantitativos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
11. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica no controlada en curso que requiere tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos. Nota: Son elegibles los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas.
12. Un historial médico o una complicación considerada inapropiada para participar en el estudio, o una enfermedad física o psiquiátrica grave, cuyo riesgo puede aumentar al participar en el estudio en opinión del investigador.
13. Factores psicológicos, sociales, familiares, geográficos o abuso de sustancias que impedirían un seguimiento regular para cumplir con el protocolo.
14. Antecedentes de hemoptisis (≥2,5 ml de sangre de color rojo brillante por episodio) dentro del mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
15. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
16. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
17. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) de dosis completa de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (a diferencia de profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR <1,5 x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
18. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab.
19. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
20. Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con signos/síntomas de síndrome suboclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si han recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.
21. Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
22. Herida grave, que no cicatriza o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada
23. Enfermedad metastásica que afecta las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de gran volumen ubicadas centralmente (<30 mm desde la carina) Se pueden inscribir pacientes con invasión vascular de las venas porta o hepáticas.
24. Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluyen, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
25. Radioterapia dentro de los 28 días y radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto radioterapia paliativa de lesiones óseas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
26. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o la no recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
27. Tratamiento diario crónico con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se permite el uso ocasional de AINE para el alivio sintomático de afecciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.
28. Carcinoma fibrolamelar (FLC) conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular combinado (cHCC-CC)
29. Pacientes con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y todos los tamaños de várices (de pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
30. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

31. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitiligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
32. Historia de carcinomatosis leptomeníngea o metástasis intracraneales.
33. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

34. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días antes del registro. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)
35. Recepción de vacuna viva atenuada ≤30 días previos al registro. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras estén en tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.