Étude de phase Ib/II sur le tosylate de valémétostat (DS-3201b) avec l'atezolizumab et le bevacizumab dans le CHC

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Signez et datez le formulaire de consentement éclairé (ICF), avant le début de toute procédure de qualification spécifique à l'étude.
2. Sujets âgés de ≥ 18 ans ou de l'âge minimum légal de l'adulte (selon le plus élevé des deux) au moment de la signature de l'ICF
3. Diagnostic de CHC confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement par l'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 critères chez les patients cirrhotiques.
4. Au moins une lésion mesurable non traitée selon RECIST v1.1 (voir section 12). Les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé vers le foie (c'est-à-dire chimioembolisation trans-artérielle [TACE], Y-90, radiothérapie dirigée vers le foie, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été préalablement traitées par un traitement dirigé vers le foie ou la lésion cible. (s) dans le domaine de la thérapie locale ont ensuite progressé conformément à RECIST v1.1 (voir section 12)
5. Maladie localement avancée, métastatique ou non résécable.
6. Aucun traitement systémique préalable pour le CHC avancé.
7. Enfant Pugh Classe A.
8. Cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC) Stade B (ne se prête pas à une thérapie dirigée vers le foie) ou Stade C.
9. Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1.

10. Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues ≤ 28 jours avant l'enregistrement. Les données de laboratoire local doivent répondre aux critères suivants à la fois lors du dépistage et avant l'administration lors de la visite prévue du jour 1 du cycle 1 pour confirmer la fonction des organes relativement préservée :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mm3
    • Numération plaquettaire 100 000/mm3 (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation préalable).
    • Hémoglobine (Hgb) 9,0 g/dL (la transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant l'évaluation préalable).
    • Bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 ​​x LSN.
    • ALT et AST ≤3 x LSN
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique INR ou aPTT ≤2 x LSN
    • Clairance de la créatinine ≥40 mL/min (mesurée par l'équation de Cockcroft-Gault)

11. Si le sujet est une femme en âge de procréer, elle doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doit être disposée à utiliser une méthode contraceptive très efficace, comme détaillé dans la section 4.4, lors de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant 6 mois, après la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer après les premières règles et jusqu'à ce qu'elle devienne postménopausée (pas de règles pendant au moins 12 mois) à moins qu'elle ne soit définitivement stérile (ayant subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale) avec une intervention chirurgicale au moins 1 mois avant la première dose de l'étude. médicament ou confirmé par un test d'hormone folliculo-stimulante (FSH) >40 mUI/mL et d'estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

    S'il s'agit d'un homme avec un partenaire en âge de procréer, le sujet doit être chirurgicalement stérile ou disposé à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (Section 4.4) lors de l'inscription, pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

    Les sujets masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

12. Fournir un consentement écrit éclairé ≤ 28 jours avant l'inscription.

13. Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude).

    Remarque : Pendant la phase de surveillance active d'une étude (c'est-à-dire le traitement actif), les participants doivent être prêts à retourner dans l'établissement consentant pour un suivi.

14. Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang obligatoires à des fins de recherche corrélative (voir section 10).
15. Toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon NCI-CTCAE v 5.0, grade ≤ 1 ou ligne de base.

Remarque : les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant l'inscription et prises en charge avec un traitement de soins standard), que l'investigateur juge lié à un traitement anticancéreux antérieur, composé du suivant:

1. Neuropathie induite par la chimiothérapie.
2. Fatigue.

3. Toxicités résiduelles d'un traitement d'immunothérapie antérieur : Endocrinopathies de grade 1 ou 2, qui peuvent inclure les éléments suivants :

   • Hypothyroïdie/hyperthyroïdie.
   • Diabète de type I.
   • Hyperglycémie.
   • Insuffisance surrénalienne.
   • Adrénalite.
   • Hypopigmentation cutanée (vitiligo).

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront disqualifiés pour participer à l'étude :

1. L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le fœtus et le nouveau-né en développement sont inconnus :

   • Personnes enceintes
   • Personnes infirmières
   • Personnes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate
2. Thérapie dirigée vers le foie (chimioembolisation trans artérielle [TACE], Y-90, radiothérapie dirigée vers le foie, etc.) ≤ 28 jours avant l'enregistrement.
3. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec la bonne évaluation de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.

4. Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, notamment :

   • Preuve d'allongement de l'intervalle QT/QTc (par exemple, épisodes répétés de QT corrigés pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia [QTcF] > 470 ms) (moyenne des déterminations en triple)
   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
   • Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
   • Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg, sur la base d'une moyenne ≥ 3 mesures de pression artérielle sur ≥ 2 séances. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
5. Antécédents de tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers localement curables qui sont actuellement considérés comme guéris, tels que le carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome du col de l'utérus in situ, ou une découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate.
6. Antécédents de traitement avec d'autres inhibiteurs d'EZH
7. Utilisation actuelle d'inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A et d'inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp en phase d'augmentation de dose (voir tableau 11).
8. Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral ou un syndrome d'immunodéficience acquise connu.

9. Concernant l’hépatite B, les patients doivent répondre aux critères suivants pour être éligibles :

   1. Les patients atteints d'hépatite B (test d'antigène HBs positif) ont une charge virale ADN-VHB <2000 UI/mL hors traitement ou sous traitement antiviral oral pendant au moins 4 semaines et pendant la participation à l'étude.
   2. Pour les patients à haut risque de réactivation de l'hépatite B : les patients ayant été en contact avec le virus de l'hépatite B (anticorps anti-HBc positifs) qui n'ont pas développé d'immunité (anticorps anti-HBs négatif) doivent avoir une charge virale ADN-VHB < 100 UI/mL sous antiviral oral. thérapie pendant au moins 4 semaines et pendant la participation à l'étude.
10. Le patient a une hépatite C active. L'hépatite C active est définie par un résultat positif pour les anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
11. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique non contrôlée nécessitant un traitement avec des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques intraveineux. Remarque : les sujets présentant des infections fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles.
12. Un antécédent médical ou une complication jugée inappropriée pour la participation à l'étude, ou une maladie physique ou psychiatrique grave, dont le risque peut être augmenté par la participation à l'étude de l'avis de l'investigateur.
13. Facteurs psychologiques, sociaux, familiaux ou géographiques ou toxicomanie qui empêcheraient un suivi régulier pour être conforme au protocole.
14. Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude
15. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
16. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.
17. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques). L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 x LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire 40 mg/jour d'énoxaparine) est autorisée.
18. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant la première dose de bevacizumab.
19. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
20. Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients présentant des signes/symptômes de syndrome sous-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement (chirurgical) définitif pour la résolution des symptômes.
21. Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
22. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
23. Maladie métastatique impliquant les principales voies respiratoires ou vaisseaux sanguins, ou masses tumorales médiastinales centrales (< 30 mm de la carène) de grand volume. Les patients présentant une invasion vasculaire de la porte ou des veines hépatiques peuvent être inscrits.
24. Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris, sans toutefois s'y limiter, un ulcère gastroduodénal, une diverticulite ou une colite.
25. Radiothérapie dans les 28 jours et radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude, sauf radiothérapie palliative des lésions osseuses dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
26. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou blessure traumatique abdominale importante dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude ou la non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
27. Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de problèmes médicaux tels que maux de tête ou fièvre est autorisée.
28. Carcinome fibrolamellaire (FLC), CHC sarcomatoïde connu ou cholangiocarcinome hépatocellulaire combiné (cHCC-CC)
29. Patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement. Les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.
30. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

31. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
    • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
32. Antécédents de carcinose leptoméningée ou de métastases intracrâniennes
33. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

34. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs ≤ 14 jours avant l'inscription. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
35. Réception du vaccin vivant atténué ≤ 30 jours avant l'enregistrement. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.