HCCにおけるアテゾリズマブおよびベバシズマブを用いたトシル酸バレメトスタット（DS-3201b）の第Ib/II相試験

包含基準:

研究に登録する資格を得るには、被験者は以下の基準をすべて満たす必要があります。

1. 研究固有の認定手順を開始する前に、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名し、日付を記入してください。
2. ICF署名時の年齢が18歳以上、または法定成人最低年齢（いずれか大きい方）である被験者
3. 肝硬変患者における組織学/細胞学、または米国肝疾患研究協会 (AASLD) の 36 基準によって臨床的に確認された HCC 診断。
4. RECIST v1.1 ごとに少なくとも 1 つの測定可能な未治療病変 (セクション 12 を参照)。 以前に肝臓指向性治療（経動脈化学塞栓術 [TACE]、Y-90、肝臓指向性放射線照射など）を受けた患者は、標的病変が以前に肝臓指向性療法で治療されていないこと、または標的病変が治療されていないことを条件に適格である。局所療法の分野では、その後 RECIST v1.1 に従って進歩しました (セクション 12 を参照)
5. 局所進行性、転移性、または切除不能な疾患。
6. 進行性肝細胞癌に対するこれまでの全身療法は受けていない。
7. チャイルドピュークラスA。
8. バルセロナクリニック肝がん (BCLC) ステージ B (肝臓向けの治療を受けられない) またはステージ C。
9. ECOG パフォーマンス ステータス (PS) 0 または 1。

10. 以下の臨床検査値は登録前 28 日以内に取得されました。 比較的保存された臓器機能を確認するために、現地検査データは、スクリーニング時と計画されたサイクル 1 の 1 日目来院時の投与前の両方で以下の基準を満たしている必要があります。

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/mm3
    • 血小板数 100,000/mm3 (スクリーニング評価前の 14 日以内は血小板輸血は許可されません)。
    • ヘモグロビン (Hgb) 9.0 g/dL (スクリーニング評価前の 14 日以内は赤血球輸血は許可されません)。
    • 総ビリルビン (TBIL) ≤1.5 x ULN。
    • ALT および AST ≤3 x ULN
    • 抗凝固療法を受けていない患者の場合 INR または aPTT ≤2 x ULN
    • クレアチニンクリアランス ≥40 mL/min (Cockcroft-Gault 方程式によって測定)

11. 被験者が妊娠の可能性のある女性の場合、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならず、登録時、治療期間中、および 6 か月間、セクション 4.4 で詳述されているように、非常に効果的な避妊を行う意欲がなければなりません。研究薬の最後の投与後。 女性は、研究の最初の投与の少なくとも1か月前に手術を受けて永久的に不妊（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術を受けている）でない限り、初経後から閉経後（最低12か月月経がない）まで妊娠の可能性があるとみなされる。または、卵胞刺激ホルモン (FSH) 検査 > 40 mIU/mL およびエストラジオール < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) によって確認されました。

    妊娠の可能性のあるパートナーを持つ男性の場合、被験者は外科的に不妊であるか、登録時、治療期間中、および治験薬の最後の投与後6か月間、非常に効果的な避妊（セクション4.4）を行う意思がある必要があります。

    女性被験者は、スクリーニング時から治験治療期間中、および最終治験薬投与後少なくとも6か月間、卵子を提供したり、自身の使用のために採取したりしてはなりません。

    男性被験者は、スクリーニング時から治験期間中、および最終治験薬投与後少なくとも6か月間、精子を凍結または提供してはなりません。

12. 登録の 28 日前以内に書面による同意を提供してください。

13. フォローアップのために登録施設に戻る意思がある（研究のアクティブモニタリング段階中）。

    注: 研究の積極的なモニタリング段階 (つまり、積極的な治療) では、参加者はフォローアップのために同意した施設に戻る意思がなければなりません。

14. 相関研究の目的で必須の組織標本および血液標本を提供する意欲がある（セクション 10 を参照）。
15. 以前の抗がん療法による未解決の毒性。NCI-CTCAE v 5.0、グレード ≤ 1、またはベースラインまでまだ解決されていない毒性 (脱毛症以外) と定義されます。

注: 被験者は、治験責任医師が以前の抗がん剤治療に関連するとみなした、慢性で安定したグレード 2 の毒性 (登録前の少なくとも 3 か月間、グレード 2 を超える悪化が見られず、標準治療で管理されていると定義される) を患って登録される場合があります。次のいずれか:

1. 化学療法誘発性神経障害。
2. 倦怠感。

3. 以前の免疫療法治療による残留毒性: グレード 1 または 2 の内分泌障害。これには以下が含まれる場合があります。

   • 甲状腺機能低下症/甲状腺機能亢進症。
   • I型糖尿病。
   • 高血糖。
   • 副腎不全。
   • 副腎炎。
   • 皮膚の色素沈着低下（白斑）。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、研究への参加が失格となります。

1. この研究には、発育中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性、催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれるため、以下のいずれか:

   • 妊娠中の方
   • 介護者
   • 妊娠の可能性があるが、適切な避妊をしたくない人
2. -肝指向性療法（経動脈化学塞栓術[TACE]、Y-90、肝臓指向性放射線照射など）を登録前28日以内に受けている。
3. -治験責任医師の判断により、患者がこの研究に参加するのが不適切である、または処方されたレジメンの安全性および毒性の適切な評価を著しく妨げる、併存する全身性疾患または他の重篤な併発疾患。

4. 以下を含む、制御不能または重篤な心血管疾患:

   • QT/QTc間隔の延長の証拠（例、フリデリシア法[QTcF]>470ミリ秒を使用して心拍数を補正したQTの繰り返しエピソード）（3回の測定の平均）
   • スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
   • スクリーニング前の6か月以内に制御されていない狭心症
   • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 3 または 4 のうっ血性心不全
   • 不適切にコントロールされている高血圧（2回以上のセッションにおける平均3回以上の血圧測定値に基づいて、収縮期血圧150mmHg以上および/または拡張期血圧100mmHg以上と定義される）。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
5. -皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、または前立腺癌の偶発的な組織学的所見など、現在治癒していると考えられている局所治癒可能な癌を除く、過去3年以内に活動性の既往悪性腫瘍。
6. 他のEZH阻害剤による治療歴
7. 用量漸増段階における中程度または強力なシトクロム P450 (CYP)3A 誘導剤、および強力な CYP3A および/または P-gp 阻害剤の現在使用 (表 11 を参照)。
8. 免疫不全患者、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られ、現在抗レトロウイルス療法を受けている患者、または既知の後天性免疫不全症候群の患者。

9. B 型肝炎に関しては、患者が資格を得るには次の基準を満たしている必要があります。

   1. B型肝炎患者（HBs抗原検査陽性）は、少なくとも4週間および研究参加中に治療中または経口抗ウイルス療法を受けていない状態でHBV-DNAウイルス量が2000 IU/mL未満である。
   2. B 型肝炎再活性化のリスクが高い患者の場合: B 型肝炎ウイルス (HBc 抗体陽性) に接触したが、免疫を獲得しなかった患者 (HBs 抗体陰性) は、経口抗ウイルス薬で HBV-DNA ウイルス量が 100 IU/mL 未満である必要があります。研究に参加している間、少なくとも4週間の治療を受けてください。
10. 患者は活動性 C 型肝炎を患っています。活動性 C 型肝炎は、陽性の Hep C Ab 結果と、アッセイの検出下限を超える定量的 HCV RNA 結果によって定義されます。
11. 静脈内抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬による治療を必要とする、進行中の制御されていない全身性の細菌、真菌、またはウイルス感染の証拠。 注: 皮膚または爪に局所的な真菌感染症を患っている被験者は対象となります。
12. 研究への参加には不適切と考えられる病歴や合併症、あるいは治験責任医師の意見で研究への参加によりリスクが高まる可能性がある重篤な身体疾患や精神疾患。
13. プロトコルに準拠するための定期的なフォローアップを妨げる心理的、社会的、家族的、地理的要因または薬物乱用。
14. -治験治療開始前1か月以内の喀血（1回あたり2.5mL以上の真っ赤な血）の病歴
15. 出血素因または重大な凝固障害の証拠（抗凝固療法が行われていない場合）
16. -現在または最近（治験治療の初回投与から10日以内）のアスピリンの使用（> 325 mg/日）、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療。
17. -現在または最近（研究治療開始前10日以内）の（予防ではなく）治療目的での経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬の全量使用。 静脈アクセスデバイスの開存性を確保するための予防的抗凝固療法は、試験治療開始前 14 日以内に薬剤の活性が INR < 1.5 x ULN となり、aPTT が正常範囲内である場合に許可されます。 低分子量ヘパリン（エノキサパリン 40 mg/日）の予防的使用は許可されています。
18. -ベバシズマブの初回投与前の3日以内に、血管アクセス装置の設置を除くコア生検またはその他の軽度の外科的処置。
19. -治験治療開始前6か月以内の腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴
20. -治験治療開始前6か月以内の腸閉塞の病歴および/または基礎疾患に関連する亜閉塞性疾患を含む消化管閉塞の臨床徴候もしくは症状、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性。 初期診断時に亜閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状がある患者は、症状を解消するための根治的（外科的）治療を受けていれば登録できます。
21. 穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部の自由空気の証拠。
22. 重篤な治癒していない創傷または裂開性の創傷、進行中の潰瘍、または未治療の骨折
23. 主要な気道または血管、または中心に位置する縦隔腫瘍塊（気管分岐部から < 30 mm）に関与する転移性疾患。門脈または肝静脈の血管浸潤のある患者が登録される場合があります。
24. -治験治療開始前6か月以内の腹腔内炎症過程の病歴（消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎を含むがこれらに限定されない）
25. -治験治療開始前28日以内の放射線療法、および治験治療開始前60日以内の腹部/骨盤放射線療法。ただし、治験治療開始前7日以内の骨病変に対する緩和的放射線療法は除く。
26. -治験治療開始前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷を受けた、あるいは治験開始前60日以内に腹部手術、腹部インターベンションまたは重大な腹部外傷を受けた、または治験中に大規模な外科的処置が必要になると予想される研究の経過またはそのような処置の副作用から回復しないこと
27. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療。 頭痛や発熱などの病状の症状緩和を目的とした NSAID の時折の使用は許可されています。
28. 既知の線維層状癌（FLC）、肉腫様HCC、または肝細胞胆管癌合併型（cHCC-CC）
29. 出血を伴う、または出血のリスクが高い静脈瘤を未治療または治療が不完全な患者。 患者は食道胃十二指腸鏡検査（EGD）を受けなければならず、登録前にあらゆるサイズの静脈瘤（小さいものから大きいものまで）を評価し、地域の標準治療に従って治療する必要があります。 研究治療の開始前6か月以内にEGDを受けた患者は、この手順を繰り返す必要はない。
30. 同種臓器移植の病歴。

31. 活動性または過去に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎やクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
    • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
32. 軟膜癌腫症または頭蓋内転移の病歴
33. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

34. 免疫抑制剤の現在または以前の使用が登録前14日以内である。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
35. 登録の30日前以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 登録されている患者は、治験治療中および治験治療の最後の投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。