Fase Ib/II-studie van valemetostat-tosylaat (DS-3201b) met atezolizumab en bevacizumab bij HCC

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Onderteken en dateer het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF), voorafgaand aan de start van eventuele studiespecifieke kwalificatieprocedures.
2. Proefpersonen ≥18 jaar of de minimum wettelijke volwassen leeftijd (welke van beide groter is) op het moment dat de ICF wordt ondertekend
3. HCC-diagnose bevestigd door histologie/cytologie of klinisch door American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 criteria bij cirrotische patiënten.
4. Ten minste één meetbare onbehandelde laesie per RECIST v1.1 (zie paragraaf 12). Patiënten die eerder levergerichte therapie hebben gekregen (dat wil zeggen transarteriële chemo-embolisatie [TACE], Y-90, levergerichte bestraling etc.) komen in aanmerking, op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is behandeld met levergerichte therapie of de doellaesie (s) op het gebied van lokale therapie hebben vervolgens vooruitgang geboekt in overeenstemming met RECIST v1.1 (zie paragraaf 12)
5. Lokaal gevorderde, gemetastaseerde of niet-reseceerbare ziekte.
6. Geen eerdere systemische therapie voor gevorderde HCC.
7. Kind Pugh Klasse A.
8. Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) Fase B (niet vatbaar voor levergerichte therapie) of Fase C.
9. ECOG-prestatiestatus (PS) 0 of 1.

10. De volgende laboratoriumwaarden zijn ≤ 28 dagen vóór registratie verkregen. Lokale laboratoriumgegevens moeten zowel bij de screening als voorafgaand aan de dosering tijdens het geplande bezoek van cyclus 1 dag 1 aan de volgende criteria voldoen om de relatief behouden orgaanfunctie te bevestigen:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3
    • Aantal bloedplaatjes 100.000/mm3 (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening).
    • Hemoglobine (Hgb) 9,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
    • Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT en AST ≤3 x ULN
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen, INR of aPTT ≤2 x ULN
    • Creatinineklaring ≥40 ml/min (gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking)

11. Als de proefpersoon een vrouw is die zwanger kan worden, moet zij een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moet zij bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 4.4, bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden. na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en tot ze postmenopauzaal wordt (geen menstruatie gedurende minimaal 12 maanden), tenzij ze permanent steriel is (een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan) met een operatie ten minste 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoek. geneesmiddel of bevestigd door een follikelstimulerend hormoon (FSH)-test >40 mIU/ml en estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/l).

    Indien een man een partner heeft die zwanger kan worden, moet de proefpersoon chirurgisch steriel zijn of bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (rubriek 4.4) bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik terughalen vanaf het moment van screening en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste zes maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Geef geïnformeerde schriftelijke toestemming ≤28 dagen vóór registratie.

13. Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek).

    Opmerking: Tijdens de actieve monitoringfase van een onderzoek (d.w.z. actieve behandeling) moeten deelnemers bereid zijn terug te keren naar de instelling die toestemming geeft voor follow-up.

14. Bereid om verplichte weefselmonsters en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden (zie paragraaf 10).
15. Onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot NCI-CTCAE v 5.0, graad ≤1 of baseline.

Opmerking: Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot > graad 2 gedurende ten minste 3 maanden vóór opname en behandeld met een standaardzorgbehandeling), die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere antikankertherapie, bestaande uit: van de volgende:

1. Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie.
2. Vermoeidheid.

3. Resterende toxiciteiten van eerdere immunotherapiebehandeling: Graad 1 of 2 endocrinopathieën, waaronder mogelijk het volgende:

   • Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie.
   • Type I-diabetes.
   • Hyperglykemie.
   • Bijnierinsufficiëntie.
   • Bijnierontsteking.
   • Hypopigmentatie van de huid (vitiligo).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Een van de volgende redenen, omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

   • Zwangere personen
   • Verpleegkundige personen
   • Personen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken
2. Levergerichte therapie (transarteriële chemo-embolisatie [TACE], Y-90, levergerichte bestraling, etc.) ≤ 28 dagen vóór registratie.
3. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdige ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of die de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven behandelingen aanzienlijk zouden belemmeren.

4. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:

   • Bewijs van verlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde QT-episodes gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-methode [QTcF] >470 ms) (gemiddelde van drievoudige bepalingen)
   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 of 4 congestief hartfalen
   • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg, gebaseerd op gemiddelde ≥3 bloeddrukmetingen tijdens ≥2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
5. Eerdere maligniteit die actief is in de afgelopen drie jaar, behalve voor lokaal geneesbare kanker die momenteel als genezen wordt beschouwd, zoals cutaan basaal- of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker of baarmoederhalscarcinoom in situ, of een incidentele histologische bevinding van prostaatkanker.
6. Geschiedenis van behandeling met andere EZH-remmers
7. Huidig ​​gebruik van matige of sterke cytochroom P450 (CYP)3A-inductoren en sterke CYP3A- en/of P-gp-remmers in de dosisescalatiefase (zie Tabel 11).
8. Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die momenteel antiretrovirale therapie krijgen of een bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.

9. Met betrekking tot hepatitis B moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen:

   1. Patiënten met Hepatitis B (positieve HBs-antigeentest) hebben een HBV-DNA Viral Load <2000 IE/ml zonder behandeling of met orale antivirale therapie gedurende ten minste 4 weken en tijdens de deelname aan het onderzoek.
   2. Voor patiënten met een hoog risico op reactivatie van Hepatitis B: Patiënten die in contact zijn geweest met het Hepatitis B-virus (positief HBc-antilichaam) en die geen immuniteit hebben ontwikkeld (negatief HBs-antilichaam), moeten een HBV-DNA-virale lading hebben van < 100 IE/ml op orale antivirale middelen. therapie gedurende minimaal 4 weken en tijdens de deelname aan het onderzoek.
10. De patiënt heeft actieve hepatitis C. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een positief Hep C Ab-resultaat en kwantitatieve HCV-RNA-resultaten groter dan de onderste detectielimieten van de test.
11. Bewijs van aanhoudende ongecontroleerde systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist. Opmerking: proefpersonen met plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels komen in aanmerking.
12. Een medische voorgeschiedenis of complicatie die ongepast wordt geacht voor deelname aan het onderzoek, of een ernstige lichamelijke of psychiatrische ziekte, waarvan het risico naar de mening van de onderzoeker kan worden vergroot door deelname aan het onderzoek.
13. Psychologische, sociale, familiale of geografische factoren of middelenmisbruik die regelmatige follow-up verhinderen om aan het protocol te voldoen.
14. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥2,5 ml helder rood bloed per episode) binnen 1 maand vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
15. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
16. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.
17. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden. Profylactische antistolling voor de openheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en de aPTT binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling binnen de normale grenzen ligt. Profylactisch gebruik van heparine met een laag molecuulgewicht (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
18. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, met uitzondering van het plaatsen van een vaattoegangsapparaat, binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab.
19. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
20. Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie op het moment van de initiële diagnose kunnen in aanmerking komen als zij een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan om de symptomen te verhelpen.
21. Bewijs van vrije lucht in de buik die niet kan worden verklaard door paracentese of een recente chirurgische ingreep.
22. Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
23. Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn, of centraal gelegen mediastinale tumormassa's (< 30 mm van de carina) met een groot volume. Patiënten met vasculaire invasie van de poortader of leveraders kunnen worden geïncludeerd.
24. Voorgeschiedenis van een intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot maagzweren, diverticulitis of colitis
25. Radiotherapie binnen 28 dagen en buik-/bekkenradiotherapie binnen 60 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, behalve palliatieve radiotherapie van botlaesies binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
26. Grote chirurgische ingreep, open biopsie, of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of buikoperatie, buikinterventies of significant buiktraumatisch letsel binnen 60 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het verloop van het onderzoek of het niet herstellen van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
27. Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID). Incidenteel gebruik van NSAID’s voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan.
28. Bekend fibrolamellair carcinoom (FLC), sarcomatoïde HCC of gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom (cHCC-CC)
29. Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde spataderen met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Patiënten moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en de varices van alle groottes (van klein tot groot) moeten vóór inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
30. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

31. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
32. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose of intracraniale metastasen
33. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

34. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie ≤ 14 dagen vóór registratie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
35. Ontvangst van levend verzwakt vaccin ≤30 dagen vóór registratie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de onderzoeksbehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.