Fas Ib/II-studie av Valemetostat Tosylate (DS-3201b) med Atezolizumab och Bevacizumab i HCC

Inklusionskriterier:

Ämnen måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Underteckna och datera formuläret för informerat samtycke (ICF), innan eventuella studiespecifika kvalificeringsförfaranden påbörjas.
2. Försökspersoner ≥18 år eller den lägsta lagliga vuxenåldern (beroende på vilken som är högst) vid tidpunkten för ICF:s undertecknande
3. HCC-diagnos bekräftad av histologi/cytologi eller kliniskt av American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 kriterier hos cirrospatienter.
4. Minst en mätbar obehandlad lesion per RECIST v1.1 (se avsnitt 12). Patienter som tidigare fått leverriktad terapi (dvs transarteriell kemoembolisering [TACE], Y-90, leverriktad strålning etc.) är berättigade förutsatt att målskadan/-erna inte tidigare har behandlats med leverriktad terapi eller målskadan. (s) inom området för lokal terapi har därefter utvecklats i enlighet med RECIST v1.1 (se avsnitt 12)
5. Lokalt avancerad, metastaserande eller ooperbar sjukdom.
6. Ingen tidigare systemisk behandling för avancerad HCC.
7. Barn Pugh klass A.
8. Barcelona Clinic levercancer (BCLC) Steg B (ej mottaglig för leverriktad terapi) eller Steg C.
9. ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1.

10. Följande laboratorievärden erhållna ≤ 28 dagar före registrering. Lokala laboratoriedata måste uppfylla följande kriterier vid både screening och före dosering vid det planerade besöket för cykel 1 dag 1 för att bekräfta relativt bevarad organfunktion:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3
    • Trombocytantal 100 000/mm3 (trombocyttransfusion är inte tillåten inom 14 dagar före screeningbedömning).
    • Hemoglobin (Hgb) 9,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar är inte tillåten inom 14 dagar före screeningbedömning).
    • Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT och AST ≤3 x ULN
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulation INR eller aPTT ≤2 x ULN
    • Kreatininclearance ≥40 ml/min (mätt med Cockcroft-Gault-ekvationen)

11. Om försökspersonen är en kvinna i fertil ålder måste hon ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste vara villig att använda mycket effektiv preventivmedel, som beskrivs i avsnitt 4.4, vid inskrivning, under behandlingsperioden och i 6 månader, efter den sista dosen av studieläkemedlet. En kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal (ingen menstruation under minst 12 månader) såvida den inte är permanent steril (genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operation minst 1 månad före den första studiedosen läkemedel eller bekräftat med follikelstimulerande hormon (FSH) test >40 mIU/ml och östradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Om man har en partner i fertil ålder måste patienten vara kirurgiskt steril eller villig att använda mycket effektiv preventivmedel (avsnitt 4.4) vid inskrivning, under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 6 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

    Manliga försökspersoner får inte frysa eller donera spermier från och med screening och under hela studieperioden och under minst 6 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

12. Ge informerat skriftligt samtycke ≤28 dagar före registrering.

13. Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).

    Obs: Under den aktiva övervakningsfasen av en studie (dvs aktiv behandling) måste deltagarna vara villiga att återvända till den medgivande institutionen för uppföljning.

14. Villig att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover och blodprover för korrelativa forskningsändamål (se avsnitt 10).
15. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI-CTCAE v 5.0, Grad ≤1 eller Baseline.

Obs: Försökspersoner kan skrivas in med kronisk, stabil grad 2 toxicitet (definierad som ingen försämring till > grad 2 under minst 3 månader före inskrivningen och hanteras med standardbehandling), vilket utredaren bedömer relaterat till tidigare anticancerterapi, som består av av följande:

1. Kemoterapi-inducerad neuropati.
2. Trötthet.

3. Återstående toxicitet från tidigare immunterapibehandling: Endokrinopatier av grad 1 eller 2, som kan inkludera följande:

   • Hypotyreos/hypertyreos.
   • Typ I diabetes.
   • Hyperglykemi.
   • Adrenal insufficiens.
   • Binjureinflammation.
   • Hypopigmentering (vitiligo).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att diskvalificeras från att delta i studien:

1. Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända:

   • Gravida personer
   • Vårdande personer
   • Personer i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel
2. Leverriktad terapi (transarteriell kemoembolisering [TACE], Y-90, leverriktad strålning etc.) ≤ 28 dagar före registrering.
3. Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.

4. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive följande:

   • Bevis på förlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepade episoder av QT korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias metod [QTcF] >470 ms) (genomsnitt av tredubbla bestämningar)
   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
   • Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före screening
   • New York Heart Association (NYHA) Klass 3 eller 4 hjärtsvikt
   • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg, baserat på genomsnittliga ≥3 blodtrycksavläsningar på ≥2 sessioner. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
5. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren förutom lokalt botad cancer som för närvarande anses vara botad, såsom kutant basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller livmoderhalscancer in situ, eller ett tillfälligt histologiskt fynd av prostatacancer.
6. Behandlingshistorik med andra EZH-hämmare
7. Nuvarande användning av måttliga eller starka cytokrom P450 (CYP)3A-inducerare och starka CYP3A- och/eller P-gp-hämmare i dosökningsfasen (se tabell 11).
8. Immunkomprometterade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling eller känt förvärvat immunbristsyndrom.

9. När det gäller hepatit B måste patienter uppfylla följande kriterier för att vara berättigade:

   1. Patienter med hepatit B (positivt HBs-antigentest) har en HBV-DNA Viral Load <2000 IE/ml vid behandling eller på oral antiviral terapi under minst 4 veckor och under deltagandet i studien.
   2. För patienter med hög risk för Hepatit B-reaktivering: Patienter med kontakt med Hepatit B-virus (positiv HBc-antikropp) som inte utvecklade immunitet (negativ HBs-antikropp) måste ha en HBV-DNA-viral belastning <100 IE/ml på oralt antiviralt läkemedel terapi under minst 4 veckor och under deltagandet i studien.
10. Patienten har aktiv hepatit C. Aktiv hepatit C definieras av ett positivt Hep C Ab-resultat och kvantitativa HCV RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.
11. Bevis på pågående okontrollerad systemisk bakteriell, svamp- eller virusinfektion som kräver behandling med intravenösa antibiotika, antivirala medel eller antimykotika. Obs: Försökspersoner med lokaliserade svampinfektioner i hud eller naglar är berättigade.
12. En sjukdomshistoria eller komplikation som anses olämplig för deltagande i studien, eller en allvarlig fysisk eller psykiatrisk sjukdom, vars risk kan öka vid deltagande i studien enligt utredarens uppfattning.
13. Psykologiska, sociala, familjära eller geografiska faktorer eller missbruk som skulle förhindra regelbunden uppföljning för att följa protokollet.
14. Anamnes med hemoptys (≥2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad innan studiebehandlingen påbörjas
15. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
16. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av studiebehandlingen) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol.
17. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före studiebehandlingens start) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte. Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos anordningar för venös tillgång är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (dvs enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
18. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 3 dagar före den första dosen av bevacizumab.
19. Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades
20. Historik av tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive sub-ocklusiv sjukdom relaterad till den underliggande sjukdomen eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter med tecken/symtom på sub-/ocklusivt syndrom/tarmobstruktion vid tidpunkten för initial diagnos kan inkluderas om de hade fått definitiv (kirurgisk) behandling för symtomlösning.
21. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
22. Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
23. Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller blodkärl, eller centralt placerade mediastinala tumörmassor (< 30 mm från carina) av stor volym Patienter med vaskulär invasion av portalen eller levervenerna kan inkluderas.
24. Anamnes på intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före påbörjad studiebehandling, inklusive men inte begränsat till magsår, divertikulit eller kolit
25. Strålbehandling inom 28 dagar och buk-/bäckenstrålning inom 60 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, förutom palliativ strålbehandling mot benskador inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
26. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före påbörjande av studiebehandling, eller bukkirurgi, bukinterventioner eller betydande buktraumatisk skada inom 60 dagar före påbörjande av studiebehandling eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studieförloppet eller icke-återhämtning från biverkningar av något sådant förfarande
27. Kronisk daglig behandling med ett icke-steroidt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID). Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten.
28. Känt fibrolamellärt karcinom (FLC), sarcomatoid HCC eller kombinerat hepatocellulärt-cholangiocarcinom (cHCC-CC)
29. Patienter med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög risk för blödning. Patienter måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard innan inskrivning. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren.
30. Historik om allogen organtransplantation.

31. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
32. Historik av leptomeningeal karcinomatos eller intrakraniella metastaser
33. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

34. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin ≤ 14 dagar före registrering. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
35. Mottagande av levande försvagat vaccin ≤30 dagar före registrering. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studiebehandling och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.