Phase-Ib/II-Studie zu Valemetostat-Tosylat (DS-3201b) mit Atezolizumab und Bevacizumab bei HCC

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Unterzeichnen und datieren Sie die Einwilligungserklärung (ICF), bevor Sie mit studienspezifischen Qualifizierungsverfahren beginnen.
2. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt sind oder das gesetzliche Mindestalter für Erwachsene (je nachdem, welches höher ist) erreicht haben
3. HCC-Diagnose bestätigt durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch 36 Kriterien der American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Leberzirrhose.
4. Mindestens eine messbare unbehandelte Läsion gemäß RECIST v1.1 (siehe Abschnitt 12). Patienten, die zuvor eine auf die Leber gerichtete Therapie erhalten haben (z. B. transarterielle Chemoembolisation [TACE], Y-90, auf die Leber gerichtete Bestrahlung usw.), sind berechtigt, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor mit einer auf die Leber gerichteten Therapie oder der Zielläsion behandelt wurden (s) im Bereich der lokalen Therapie haben anschließend gemäß RECIST v1.1 Fortschritte gemacht (siehe Abschnitt 12)
5. Lokal fortgeschrittene, metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankung.
6. Keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittenem HCC.
7. Child Pugh Klasse A.
8. Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) Stadium B (für eine lebergerichtete Therapie nicht geeignet) oder Stadium C.
9. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.

10. Die folgenden Laborwerte wurden ≤ 28 Tage vor der Registrierung ermittelt. Lokale Labordaten müssen sowohl beim Screening als auch vor der Dosierung beim geplanten Besuch von Zyklus 1 Tag 1 die folgenden Kriterien erfüllen, um eine relativ erhaltene Organfunktion zu bestätigen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
    • Thrombozytenzahl 100.000/mm3 (Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Bewertung nicht zulässig).
    • Hämoglobin (Hgb) 9,0 g/dl (eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig).
    • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT und AST ≤3 x ULN
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, INR oder aPTT ≤ 2 x ULN
    • Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min (gemessen nach der Cockcroft-Gault-Gleichung)

11. Wenn es sich bei der Testperson um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt, muss sie beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, bei der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben. nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause (keine Menstruation für mindestens 12 Monate) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (hat sich einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen) und muss mindestens einen Monat vor der ersten Studiendosis operiert werden Medikament oder bestätigt durch Test auf follikelstimulierendes Hormon (FSH) >40 mIU/ml und Östradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

    Wenn es sich um einen Mann mit einem Partner im gebärfähigen Alter handelt, muss der Proband bei der Einschreibung, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments chirurgisch unfruchtbar oder bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (Abschnitt 4.4) anzuwenden.

    Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.

    Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden.

12. Geben Sie ≤ 28 Tage vor der Registrierung eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

13. Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie).

    Hinweis: Während der aktiven Überwachungsphase einer Studie (d. h. der aktiven Behandlung) müssen die Teilnehmer bereit sein, zur Nachuntersuchung zur einwilligenden Einrichtung zurückzukehren.

14. Bereit, obligatorische Gewebeproben und Blutproben für entsprechende Forschungszwecke bereitzustellen (siehe Abschnitt 10).
15. Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf NCI-CTCAE v 5.0, Grad ≤1 oder Ausgangswert abgeklungen sind.

Hinweis: Probanden können mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf > Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung und Behandlung mit Standardbehandlung) eingeschrieben werden, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebstherapie in Zusammenhang stehen der folgenden:

1. Chemotherapie-induzierte Neuropathie.
2. Ermüdung.

3. Resttoxizitäten einer früheren Immuntherapie: Endokrinopathien 1. oder 2. Grades, zu denen Folgendes gehören kann:

   • Hypothyreose/Hyperthyreose.
   • Typ-I-Diabetes.
   • Hyperglykämie.
   • Nebennieren-Insuffizienz.
   • Adrenalitis.
   • Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo).

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Einer der folgenden Punkte, da es sich bei dieser Studie um einen Prüfwirkstoff handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

   • Schwangere Personen
   • Pflegekräfte
   • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden
2. Lebergerichtete Therapie (transarterielle Chemoembolisation [TACE], Y-90, lebergerichtete Bestrahlung usw.) ≤ 28 Tage vor der Registrierung.
3. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.

4. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der folgenden:

   • Hinweise auf eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholte QT-Episoden, korrigiert um die Herzfrequenz nach der Methode von Fridericia [QTcF] > 470 ms) (Durchschnitt von dreifachen Bestimmungen)
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
   • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckwerten in ≥ 2 Sitzungen. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
5. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbarem Krebs, der derzeit als geheilt gilt, wie z. B. kutanes Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Zervixkarzinom in situ oder ein zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs.
6. Vorgeschichte der Behandlung mit anderen EZH-Inhibitoren
7. Derzeitiger Einsatz von mäßigen oder starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren und starken CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren in der Dosissteigerungsphase (siehe Tabelle 11).
8. Immungeschwächte Patienten und Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom haben.

9. In Bezug auf Hepatitis B müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen, um teilnahmeberechtigt zu sein:

   1. Patienten mit Hepatitis B (positiver HBs-Antigentest) haben eine HBV-DNA-Viruslast <2000 IE/ml außerhalb der Behandlung oder unter oraler antiviraler Therapie für mindestens 4 Wochen und während der Teilnahme an der Studie.
   2. Für Patienten mit einem hohen Risiko einer Hepatitis-B-Reaktivierung: Patienten mit Kontakt zum Hepatitis-B-Virus (positiver HBc-Antikörper), die keine Immunität entwickelt haben (negativer HBs-Antikörper), müssen eine HBV-DNA-Viruslast von <100 IE/ml bei oraler antiviraler Gabe haben Therapie für mindestens 4 Wochen und während der Studienteilnahme.
10. Der Patient hat eine aktive Hepatitis C. Eine aktive Hepatitis C wird durch ein positives Hepatitis-C-Ab-Ergebnis und quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Tests liegen.
11. Hinweise auf eine anhaltende unkontrollierte systemische bakterielle, pilzliche oder virale Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel.
12. Eine medizinische Vorgeschichte oder Komplikation, die für die Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtet wird, oder eine schwere körperliche oder psychiatrische Erkrankung, deren Risiko durch die Teilnahme an der Studie nach Ansicht des Prüfarztes erhöht sein kann.
13. Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren oder Drogenmissbrauch, die eine regelmäßige Nachsorge zur Einhaltung des Protokolls verhindern würden.
14. Hämoptyse in der Anamnese (≥2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung
15. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)
16. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
17. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung oraler oder parenteraler Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte ist zulässig, sofern die Aktivität des Wirkstoffs zu einem INR < 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb normaler Grenzen liegt. Die prophylaktische Anwendung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
18. Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis.
19. Vorgeschichte von Bauch- oder tracheoösophagealen Fisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
20. Anamnese eines Darmverschlusses und/oder klinischer Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses, einschließlich subokklusiver Erkrankungen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit Anzeichen/Symptomen eines sub-/okklusiven Syndroms/Darmverschlusses zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können aufgenommen werden, wenn sie eine endgültige (chirurgische) Behandlung zur Beseitigung der Symptome erhalten haben.
21. Hinweise auf freie Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
22. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
23. Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße betrifft, oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen (< 30 mm von der Carina entfernt) mit großem Volumen. Patienten mit Gefäßinvasion der Pfortader oder der Lebervenen können aufgenommen werden.
24. Vorgeschichte eines intraabdominalen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis
25. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen und Bauch-/Beckenstrahlentherapie innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei Knochenläsionen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
26. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Bauchoperation, Baucheingriffe oder schwere traumatische Bauchverletzung innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Verlauf der Studie oder die Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens
27. Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID). Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.
28. Bekanntes fibrolamellares Karzinom (FLC), sarkomatoides HCC oder kombiniertes hepatozelluläres Cholangiokarzinom (cHCC-CC)
29. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutung oder hohem Blutungsrisiko. Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme beurteilt und gemäß den örtlichen Pflegestandards behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen den Eingriff nicht wiederholen.
30. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

31. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
32. Leptomeningeale Karzinomatose oder intrakranielle Metastasen in der Vorgeschichte
33. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

34. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der Registrierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
35. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs ≤30 Tage vor der Registrierung. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.