Studie fáze Ib/II valemetostat tosylátu (DS-3201b) s atezolizumabem a bevacizumabem u HCC

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly způsobilé k zápisu do studie:

1. Formulář informovaného souhlasu (ICF) podepište a uveďte datum před zahájením jakýchkoli kvalifikačních postupů specifických pro studii.
2. Subjekty ve věku ≥18 let nebo minimální zákonný věk dospělosti (podle toho, který je vyšší) v době podpisu ICF
3. Diagnóza HCC potvrzená histologicky/cytologicky nebo klinicky Americkou asociací pro studium jaterních onemocnění (AASLD) 36 kritérií u pacientů s cirhózou.
4. Alespoň jedna měřitelná neléčená léze na RECIST v1.1 (viz část 12). Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu zaměřenou na játra (tj. transarteriální chemoembolizaci [TACE], Y-90, záření zaměřené na játra atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze nebyla dříve léčena léčbou zaměřenou na játra nebo cílová léze (s) v oblasti lokální terapie následně pokročily v souladu s RECIST v1.1 (viz část 12)
5. Lokálně pokročilé, metastatické nebo neresekovatelné onemocnění.
6. Žádná předchozí systémová léčba pokročilého HCC.
7. Dítě Pugh třídy A.
8. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stádium B (nevhodné pro terapii zaměřenou na játra) nebo Stádium C.
9. Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.

10. Následující laboratorní hodnoty byly získány ≤ 28 dní před registrací. Místní laboratorní data musí splňovat následující kritéria jak při screeningu, tak před podáním dávky při plánované návštěvě cyklu 1, den 1, aby se potvrdila relativně zachovaná funkce orgánu:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
    • Počet krevních destiček 100 000/mm3 (transfuze krevních destiček není povolena během 14 dnů před screeningovým hodnocením).
    • Hemoglobin (Hgb) 9,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 14 dnů před screeningovým hodnocením).
    • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN.
    • ALT a AST ≤ 3 x ULN
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci INR nebo aPTT ≤2 x ULN
    • Clearance kreatininu ≥40 ml/min (měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí)

11. Pokud je subjektem žena ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí být ochoten používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je podrobně uvedeno v části 4.4, po zařazení, během léčebného období a po dobu 6 měsíců, po poslední dávce studovaného léku. Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarché a do doby, než se stane postmenopauzální (bez menstruace po dobu minimálně 12 měsíců), pokud není trvale sterilní (prodělala hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii) s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před první dávkou studie lékem nebo potvrzeno testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/ml a estradiol <40 pg/ml (<140 pmol/l).

    Pokud je muž s partnerkou ve fertilním věku, musí být subjekt chirurgicky sterilní nebo musí být ochotný používat vysoce účinnou antikoncepci (oddíl 4.4) při zařazení, během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

    Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

    Muži nesmí zmrazit nebo darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

12. Poskytněte informovaný písemný souhlas ≤ 28 dní před registrací.

13. Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během fáze aktivního monitorování studie).

    Poznámka: Během fáze aktivního monitorování studie (tj. aktivní léčby) musí být účastníci ochotni vrátit se do schvalující instituce za účelem sledování.

14. Ochota poskytnout povinné vzorky tkání a krevní vzorky pro účely korelativního výzkumu (viz část 10).
15. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na NCI-CTCAE v 5.0, stupeň ≤1 nebo výchozí stav.

Poznámka: Subjekty mohou být zařazeny s chronickou, stabilní toxicitou stupně 2 (definovanou jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu nejméně 3 měsíců před zařazením a zvládnuté standardní léčbou), kterou zkoušející považuje za související s předchozí protinádorovou terapií, složenou z z následujícího:

1. Neuropatie vyvolaná chemoterapií.
2. Únava.

3. Zbytkové toxicity z předchozí imunoterapie: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat následující:

   • Hypotyreóza / hypertyreóza.
   • Diabetes typu I.
   • Hyperglykémie.
   • Nedostatek adrenalinu.
   • Adrenalitida.
   • Hypopigmentace kůže (vitiligo).

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou diskvalifikovány ze studie:

1. Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

   • Těhotné osoby
   • Ošetřující osoby
   • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
2. Terapie řízená játry (transarteriální chemoembolizace [TACE], Y-90, ozařování řízená játry atd.) ≤ 28 dní před registrací.
3. Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.

4. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

   • Důkazy o prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakované epizody QT korigované na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody [QTcF] >470 ms) (průměr trojitých stanovení)
   • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
   • Nekontrolovaná angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
   • Městnavé srdeční selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association (NYHA).
   • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg, na základě průměrných ≥3 naměřených hodnot krevního tlaku při ≥2 sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
5. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelného karcinomu, který je v současnosti považován za vyléčený, jako je kožní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom děložního čípku in situ, nebo náhodný histologický nález karcinomu prostaty.
6. Anamnéza léčby jinými inhibitory EZH
7. Současné používání středně silných nebo silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A a silných inhibitorů CYP3A a/nebo P-gp ve fázi eskalace dávky (viz tabulka 11).
8. Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu nebo se známým syndromem získané imunodeficience.

9. Pokud jde o hepatitidu B, pacienti musí splňovat následující kritéria, aby byli způsobilí:

   1. Pacienti s hepatitidou B (pozitivní HBs antigenní test) mají virovou nálož HBV-DNA <2000 IU/ml mimo léčbu nebo na perorální antivirovou terapii po dobu alespoň 4 týdnů a během účasti ve studii.
   2. Pro pacienty s vysokým rizikem reaktivace hepatitidy B: Pacienti s kontaktem s virem hepatitidy B (pozitivní protilátka HBc), u nichž se nevyvinula imunita (negativní protilátka HBs), musí mít virovou zátěž HBV-DNA <100 IU/ml na perorálním antivirotiku. terapie po dobu alespoň 4 týdnů a během účasti ve studii.
10. Pacient má aktivní hepatitidu C. Aktivní hepatitida C je definována pozitivním výsledkem Hep C Ab a kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
11. Důkaz o probíhající nekontrolované systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky. Poznámka: Subjekty s lokalizovanými plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů jsou způsobilé.
12. Zdravotní anamnéza nebo komplikace považované za nevhodné pro účast ve studii nebo závažné fyzické nebo psychiatrické onemocnění, jehož riziko může být podle názoru výzkumníka zvýšeno účastí ve studii.
13. Psychologické, sociální, rodinné nebo geografické faktory nebo zneužívání návykových látek, které by bránily pravidelnému sledování v souladu s protokolem.
14. Anamnéza hemoptýzy (≥2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby
15. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
16. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.
17. Současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
18. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 3 dnů před první dávkou bevacizumabu.
19. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
20. Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických známek nebo symptomů obstrukce GI včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Pacienti se známkami/symptomy sub-/okluzivního syndromu/intestinální obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro ústup příznaků.
21. Důkaz volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
22. Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
23. Metastatické onemocnění, které zahrnuje velké dýchací cesty nebo krevní cévy, nebo centrálně umístěné mediastinální tumorové masy (< 30 mm od karina) velkého objemu Mohou být zařazeni pacienti s vaskulární invazí portálních nebo jaterních žil.
24. Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před zahájením léčby ve studii, včetně mimo jiné peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy
25. Radioterapie během 28 dnů a radioterapie břicha/pánve během 60 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou paliativní radioterapie kostních lézí během 7 dnů před zahájením studijní léčby
26. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo břišní operace, břišní intervence nebo významné abdominální traumatické poranění během 60 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během průběh studie nebo nezotavení se z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu
27. Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.
28. Známý fibrolamelární karcinom (FLC), sarkomatoidní HCC nebo kombinovaný hepatocelulárně-cholangiokarcinom (cHCC-CC)
29. Pacienti s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení. Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením zhodnoceny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
30. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

31. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
32. Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo intrakraniálních metastáz
33. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

34. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace ≤ 14 dní před registrací. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
35. Příjem živé atenuované vakcíny ≤ 30 dní před registrací. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studijní léčby a až 30 dní po poslední dávce studijní léčby.