Фаза Ib/II исследования тозилата валеметостата (DS-3201b) с атезолизумабом и бевацизумабом при ГЦК

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Подпишите и поставьте дату в форме информированного согласия (ICF) до начала любых квалификационных процедур, связанных с исследованием.
2. Субъекты в возрасте ≥18 лет или минимального совершеннолетия (в зависимости от того, что больше) на момент подписания МКФ.
3. Диагноз ГЦК подтвержден гистологическими/цитологическими или клиническими критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) по 36 критериям у пациентов с циррозом печени.
4. По крайней мере, одно измеримое нелеченое поражение согласно RECIST v1.1 (см. раздел 12). Пациенты, которые ранее получали терапию, направленную на печень (т. е. трансартериальную химиоэмболизацию [ТАСЕ], Y-90, лучевую терапию, направленную на печень и т. д.), имеют право на участие в программе при условии, что целевое поражение(я) ранее не лечилось терапией, направленной на печень, или целевое поражение. (s) в области местной терапии впоследствии достигли прогресса в соответствии с RECIST v1.1 (см. раздел 12)
5. Местно-распространенное, метастатическое или неоперабельное заболевание.
6. Никакой предшествующей системной терапии по поводу распространенного ГЦК.
7. Чайлд Пью Класс А.
8. Рак печени в клинике Барселоны (BCLC), стадия B (не поддается терапии, направленной на печень) или стадия C.
9. Статус производительности ECOG (PS) 0 или 1.

10. Следующие лабораторные показатели получены за 28 дней до регистрации. Данные местных лабораторных исследований должны соответствовать следующим критериям как при скрининге, так и перед введением дозы во время запланированного визита в первый день цикла 1, чтобы подтвердить относительно сохранную функцию органа:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мм3
    • Количество тромбоцитов 100 000/мм3 (переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней до скринингового обследования).
    • Гемоглобин (Hgb) 9,0 г/дл (переливание эритроцитов запрещено в течение 14 дней до скринингового обследования).
    • Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 ​​x ВГН.
    • АЛТ и АСТ ≤3 x ВГН
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию, МНО или АЧТВ <2 x ВГН
    • Клиренс креатинина ≥40 мл/мин (измеряется по уравнению Кокрофта-Голта)

11. Если субъектом является женщина детородного возраста, она должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга и должна быть готова использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью, как подробно описано в разделе 4.4, при зачислении, в течение периода лечения и в течение 6 месяцев. после последней дозы исследуемого препарата. Считается, что женщина имеет детородный потенциал после менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального периода в течение как минимум 12 месяцев), если только она не является постоянной стерильной (перенесшей гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию) с хирургическим вмешательством по крайней мере за 1 месяц до введения первой дозы исследования. прием препарата или подтвержден тестом на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 мМЕ/мл и эстрадиолом <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

    Если мужчина имеет партнера, способного к деторождению, субъект должен быть хирургически стерильным или быть готовым использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью (раздел 4.4) на момент регистрации, в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Субъекты женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

    Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

12. Предоставить информированное письменное согласие не позднее чем за 28 дней до регистрации.

13. Готов вернуться в зачисленное учреждение для последующего наблюдения (на этапе активного мониторинга исследования).

    Примечание. На этапе активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения) участники должны быть готовы вернуться в согласившееся учреждение для последующего наблюдения.

14. Готовы предоставить обязательные образцы тканей и крови для целей корреляционных исследований (см. Раздел 10).
15. Неустраненная токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемая как токсичность (кроме алопеции), еще не решенная по NCI-CTCAE v 5.0, степени ≤1 или исходному уровню.

Примечание. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической стабильной токсичностью 2-й степени тяжести (определяемой как отсутствие ухудшения до > 2-й степени в течение как минимум 3 месяцев до включения и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противораковой терапией, состоящей из из следующих:

1. Нейропатия, вызванная химиотерапией.
2. Усталость.

3. Остаточная токсичность от предшествующего лечения иммунотерапией: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать следующее:

   • Гипотиреоз/гипертиреоз.
   • Диабет I типа.
   • Гипергликемия.
   • Надпочечниковая недостаточность.
   • Адреналит.
   • Гипопигментация кожи (витилиго).

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут дисквалифицированы от участия в исследовании:

1. Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное воздействие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

   • Беременные
   • Уход за больными
   • Лица детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию.
2. Терапия, направленная на печень (трансартериальная химиоэмболизация [ТАСЕ], Y-90, лучевая терапия, направленная на печень и т. д.) ≤ 28 дней до регистрации.
3. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для включения в это исследование или существенно помешают правильной оценке безопасности и токсичности назначенных схем.

4. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая следующие:

   • Доказательства удлинения интервала QT/QTc (например, повторные эпизоды QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции [QTcF] >470 мс) (среднее значение трехкратных определений)
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
   • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   • Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст., на основании средних ≥3 показаний артериального давления на ≥2 сеансах. Для достижения этих показателей разрешена антигипертензивная терапия.
5. Предшествовавшая злокачественная опухоль, активная в течение предыдущих 3 лет, за исключением местно излечимого рака, который в настоящее время считается излеченным, например, базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака шейки матки in situ, или случайного гистологического обнаружения рака простаты.
6. История лечения другими ингибиторами EZH
7. Текущее использование умеренных или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A и сильных ингибиторов CYP3A и/или P-gp в фазе повышения дозы (см. Таблицу 11).
8. Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты с подтвержденным диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которые в настоящее время получают антиретровирусную терапию, или пациенты с известным синдромом приобретенного иммунодефицита.

9. Что касается гепатита B, пациенты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие:

   1. Пациенты с гепатитом B (положительный тест на антиген HBs) имеют вирусную нагрузку ДНК HBV <2000 МЕ/мл вне лечения или на пероральной противовирусной терапии в течение как минимум 4 недель и во время участия в исследовании.
   2. Для пациентов с высоким риском реактивации гепатита B: Пациенты, контактировавшие с вирусом гепатита B (положительные антитела HBc), у которых не развился иммунитет (отрицательные антитела HBs), должны иметь вирусную нагрузку ДНК HBV <100 МЕ/мл при приеме пероральных противовирусных препаратов. терапии в течение как минимум 4 недель и во время участия в исследовании.
10. У пациента активный гепатит С. Активный гепатит С определяется положительным результатом на антитела к гепатиту С и количественным результатом РНК ВГС, превышающим нижние пределы обнаружения анализа.
11. Признаки продолжающейся неконтролируемой системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, требующие лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами. Примечание. К участию в исследовании допускаются субъекты с локализованными грибковыми инфекциями кожи или ногтей.
12. История болезни или осложнение, которое считается неподходящим для участия в исследовании, или серьезное соматическое или психическое заболевание, риск которого, по мнению исследователя, может быть увеличен в результате участия в исследовании.
13. Психологические, социальные, семейные или географические факторы или злоупотребление психоактивными веществами, которые мешают регулярному наблюдению в целях соблюдения протокола.
14. Кровохарканье в анамнезе (≥2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения.
15. Признаки кровоточащего диатеза или значительной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
16. Текущий или недавний (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого лечения) прием аспирина (> 325 мг/день) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.
17. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в терапевтических (а не профилактических) целях. Профилактическая антикоагулянтная терапия для нарушения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 x ВГН и аЧТВ в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (т.е. эноксапарина 40 мг/сут).
18. Core-биопсия или другая небольшая хирургическая процедура, за исключением установки устройства сосудистого доступа, в течение 3 дней до приема первой дозы бевацизумаба.
19. Наличие в анамнезе брюшной или трахеопищеводной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
20. Кишечная непроходимость в анамнезе и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионное заболевание, связанное с основным заболеванием, или потребность в регулярной парентеральной гидратации, парентеральном питании или зондовом питании в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Пациенты с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент первоначального диагноза могут быть включены в исследование, если они получили радикальное (хирургическое) лечение для разрешения симптомов.
21. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, что не объясняется парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
22. Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
23. Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные опухолевые массы средостения (<30 мм от киля) большого объема. Могут быть включены пациенты с сосудистой инвазией в воротные или печеночные вены.
24. Внутрибрюшной воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
25. Лучевая терапия в течение 28 дней и лучевая терапия брюшной/тазовой области в течение 60 дней до начала исследуемого лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии костных поражений в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
26. Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травма в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или значительная травма живота в течение 60 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время течение исследования или отсутствие выздоровления от побочных эффектов любой такой процедуры
27. Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Разрешается эпизодическое использование НПВП для облегчения симптомов таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.
28. Известная фиброламеллярная карцинома (FLC), саркоматоидный HCC или комбинированная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома (cHCC-CC)
29. Пациенты с нелечеными или неполностью леченными варикозно расширенными венами с кровотечением или высоким риском кровотечения. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), а также все размеры варикозно расширенных вен (от маленьких до больших) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, прошедшим ЭГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
30. История аллогенной трансплантации органов.

31. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
32. Лептоменингеальный карциноматоз или внутричерепные метастазы в анамнезе
33. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

34. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов ≤ 14 дней до регистрации. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
35. Получение живой аттенуированной вакцины за 30 дней до регистрации. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время лечения исследуемым препаратом и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.