Fase Ib/II undersøgelse af Valemetostat Tosylate (DS-3201b) med Atezolizumab og Bevacizumab i HCC

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Underskriv og dater den informerede samtykkeformular (ICF), før starten af ​​eventuelle studiespecifikke kvalifikationsprocedurer.
2. Forsøgspersoner ≥18 år eller minimum lovlig voksenalder (afhængig af hvilken der er højest) på det tidspunkt, hvor ICF er underskrevet
3. HCC-diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) 36 kriterier hos cirrosepatienter.
4. Mindst én målbar ubehandlet læsion pr. RECIST v1.1 (se afsnit 12). Patienter, der tidligere har modtaget leverrettet terapi (dvs. transarteriel kemoembolisering [TACE], Y-90, leverrettet stråling osv.) er berettigede, forudsat at mållæsionen(e) ikke tidligere er blevet behandlet med leverrettet terapi eller mållæsionen. (s) inden for lokal terapi er efterfølgende gået frem i overensstemmelse med RECIST v1.1 (se afsnit 12)
5. Lokalt fremskreden, metastatisk eller uoperabel sygdom.
6. Ingen forudgående systemisk behandling for avanceret HCC.
7. Child Pugh klasse A.
8. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B (ikke modtagelig for leverstyret behandling) eller Stadie C.
9. ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1.

10. Følgende laboratorieværdier opnået ≤ 28 dage før registrering. Lokale laboratoriedata skal opfylde følgende kriterier både ved screening og før dosering på det planlagte cyklus 1 dag 1 besøg for at bekræfte relativt bevaret organfunktion:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
    • Trombocyttal 100.000/mm3 (trombocyttransfusion er ikke tilladt inden for 14 dage før screeningsvurdering).
    • Hæmoglobin (Hgb) 9,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 14 dage før screeningsvurdering).
    • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN.
    • ALT og AST ≤3 x ULN
    • Til patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulation INR eller aPTT ≤2 x ULN
    • Kreatininclearance ≥40 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen)

11. Hvis forsøgspersonen er en kvinde i den fødedygtige alder, skal hun have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal være villig til at bruge yderst effektiv prævention, som beskrevet i afsnit 4.4, ved tilmelding, under behandlingsperioden og i 6 måneder, efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal (ingen menstruation i mindst 12 måneder), medmindre den er permanent steril (gennemgået en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med operation mindst 1 måned før den første dosis af undersøgelsen lægemiddel eller bekræftet ved follikelstimulerende hormon (FSH) test >40 mIU/mL og østradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

    Hvis en mand har en partner i den fødedygtige alder, skal forsøgspersonen være kirurgisk steril eller villig til at bruge højeffektiv prævention (afsnit 4.4) ved tilmelding, i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

    Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

12. Giv informeret skriftligt samtykke ≤28 dage før registrering.

13. Er villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af studiet).

    Bemærk: Under den aktive overvågningsfase af en undersøgelse (dvs. aktiv behandling) skal deltagerne være villige til at vende tilbage til den samtykkende institution for opfølgning.

14. Villig til at levere obligatoriske vævsprøver og blodprøver til korrelative forskningsformål (se afsnit 10).
15. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI-CTCAE v 5.0, Grad ≤1 eller Baseline.

Bemærk: Forsøgspersoner kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før indskrivning og behandles med standardbehandling), som efterforskeren vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, sammensat af det følgende:

1. Kemoterapi-induceret neuropati.
2. Træthed.

3. Resterende toksicitet fra tidligere immunterapibehandling: Grad 1 eller 2 endokrinopatier, som kan omfatte følgende:

   • Hypothyroidisme/hyperthyroidisme.
   • Type I diabetes.
   • Hyperglykæmi.
   • Binyrebarkinsufficiens.
   • Binyrebetændelse.
   • Hudhypopigmentering (vitiligo).

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive diskvalificeret fra at deltage i undersøgelsen:

1. Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

   • Gravide personer
   • Sygeplejersker
   • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
2. Leverrettet terapi (transarteriel kemoembolisering [TACE], Y-90, leverrettet stråling osv.) ≤ 28 dage før registrering.
3. Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.

4. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

   • Bevis på forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagne episoder af QT korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode [QTcF] >470 ms) (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser)
   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
   • Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt
   • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg, baseret på gennemsnitlig ≥3 blodtryksmålinger på ≥2 sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
5. Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokalt helbredende cancer, der i øjeblikket anses for at være helbredt, såsom kutant basal- eller pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft eller cervikal carcinom in situ eller et tilfældigt histologisk fund af prostatacancer.
6. Anamnese med behandling med andre EZH-hæmmere
7. Nuværende brug af moderate eller stærke cytokrom P450 (CYP)3A-inducere og stærke CYP3A- og/eller P-gp-hæmmere i dosiseskaleringsfasen (se tabel 11).
8. Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være humane immundefektvirus (HIV) positive og i øjeblikket modtager antiretroviral behandling eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.

9. Med hensyn til hepatitis B skal patienter opfylde følgende kriterier for at være berettiget:

   1. Patienter med hepatitis B (positiv HBs-antigentest) har en HBV-DNA Viral Load <2000 IE/ml uden behandling eller i oral antiviral behandling i mindst 4 uger og under deltagelse i undersøgelsen.
   2. For patienter med høj risiko for hepatitis B-reaktivering: Patienter med kontakt til hepatitis B-virus (positivt HBc-antistof), som ikke udviklede immunitet (negativt HBs-antistof), skal have en HBV-DNA-virusbelastning <100 IE/ml på oralt antiviralt middel terapi i mindst 4 uger og under deltagelse i undersøgelsen.
10. Patienten har aktiv hepatitis C. Aktiv hepatitis C er defineret ved et positivt Hep C Ab-resultat og kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre detektionsgrænser for analysen.
11. Bevis på igangværende ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler. Bemærk: Personer med lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle er kvalificerede.
12. En sygehistorie eller komplikation, der anses for upassende for deltagelse i undersøgelsen, eller en alvorlig fysisk eller psykiatrisk sygdom, hvis risiko kan øges ved deltagelse i undersøgelsen efter investigators mening.
13. Psykologiske, sociale, familiære eller geografiske faktorer eller stofmisbrug, der ville forhindre regelmæssig opfølgning for at være i overensstemmelse med protokollen.
14. Anamnese med hæmotyse (≥2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
15. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
16. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
17. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før studiebehandlingens start) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af veneadgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 x ULN, og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
18. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før den første dosis af bevacizumab.
19. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
20. Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion, herunder subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruktion på tidspunktet for den indledende diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
21. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
22. Alvorligt, ikke-helende eller afskrækkende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
23. Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller blodkar, eller centralt placerede mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina) med stort volumen Patienter med vaskulær invasion af portalen eller levervenerne kan indskrives.
24. Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til mavesår, diverticulitis eller colitis
25. Strålebehandling inden for 28 dage og strålebehandling af abdomen/bækken inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen palliativ strålebehandling af knoglelæsioner inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
26. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade inden for 60 dage før initiering af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under undersøgelsens forløb eller manglende bedring fra bivirkninger ved en sådan procedure
27. Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.
28. Kendt fibrolamellært karcinom (FLC), sarcomatoid HCC eller kombineret hepatocellulært-cholangiocarcinom (cHCC-CC)
29. Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning. Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
30. Historie om allogen organtransplantation.

31. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
32. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose eller intrakranielle metastaser
33. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

34. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før registrering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
35. Modtagelse af levende svækket vaccine ≤30 dage før registrering. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de er i undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.