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从真菌到病毒，研究特比萘芬对慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性 (HepBTer)

2025年2月5日 更新者：Ulrich Beuers、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

从真菌到病毒，一项研究特比萘芬对慢性乙型肝炎患者安全性和有效性的 1b 期临床试验

理由：目前，对于慢性感染乙型肝炎病毒（HBV）的患者没有可用的治疗方法。 特别是受感染肝细胞核中存在稳定的附加型共价闭合环状DNA（cccDNA）病毒库，这对治疗方法的开发提出了巨大的挑战。 HBV cccDNA 充当生产病毒蛋白和 HBV 基因组的模板。 在一项临床前研究中，特比萘芬（一种抗真菌剂）被确定为 HBx 介导的 cccDNA 转录的有效且特异性抑制剂。 HBx是HBV的辅助病毒蛋白，已被证明对于HBV复制至关重要，并增强体内转录水平的复制。 cccDNA 转录的抑制会导致病毒基因组（RNA 和 DNA）以及病毒蛋白的产生大幅减少。 这将使免疫系统恢复，增加病毒清除并防止肝细胞中 cccDNA 池的补充，所有这些都有助于治愈慢性乙型肝炎 (CHB)。

目的：为特比萘芬作为单一疗法和替诺福韦后的附加疗法抑制 HBx 介导的 cccDNA 转录提供概念证明。 次要结果是特比萘芬在该特定群体中的安全性和耐受性。

研究设计：该试点研究是一项分层、单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的概念临床试验。

研究人群：慢性乙型肝炎病毒感染、肝功能正常且无肝损伤迹象、未使用任何抗病毒药物的患者（A 组，n=16）或接受替诺福韦治疗 > 6 个月的患者（B 组， n=16）。

干预：患者将被随机分配接受每日口服特比萘芬或匹配的安慰剂治疗，作为单一疗法（A 组）或作为替诺福韦的附加疗法（B 组）。

主要研究参数/终点： 主要结局：研究治疗结束时（第 10 周与基线相比，A 组和 B 组血清 HBsAg 水平下降 >0.32log10 IU/mL，A 组血清 HBV DNA 下降 >0.86log10） ）。 次要结局：1）特比萘芬作为单一或联合疗法的安全性和耐受性； 2）随访3个月时血清HBsAg和HBV DNA水平； 3) HBsAg 水平随时间下降（所有就诊）； 4) 基线和研究结束时的 HBV RNA、大 HBsAg (LHBs) HBcrAg 水平以及 HBeAg 状态 4)。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：参与本研究的患者将接受体检和血样采集（13 个样本，总共 467.5 mL）。 他们还将被要求填写 HBQOL 和 EQ5D5L 生活质量调查问卷和医学日记。 总共将有 13 次到医院就诊，其中 7 次只是为了采血。 特比萘芬可诱发肝损伤50,000至120,000个处方中的1个（LiverTox），每周回访时实施安全实验室控制，以早期发现可能的肝毒性并预防肝损伤。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (估计的)

36

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 荷兰
    • Noord-Holland
      • Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1105AZ
        • 招聘中
        • Amsterdam UMC
        • 接触：
        • 接触：
          • D.J. van Doorn, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄 18 - 60 岁

  2. 根据血清学（HBsAg 阳性）和病毒载量筛查，证明患有 CHB 超过 6 个月：

    i) A 组：HBV DNA ≥200 IU/mL 且 <20,000 IU/mL ii) B 组：HBV DNA < 20 IU/mL

  3. HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性
  4. 目前未使用任何抗病毒药物（A 组）或目前仅使用替诺福韦治疗超过 6 个月（B 组）。

  5. 正常肝功能检查，评估如下：

    i) 使用 Fibroscan® 测量肝脏硬度，≤ 7.0 千帕 (kPa) ii) 筛查时丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或抽吸转氨酶 (AST) ≤ 1.25 x 正常上限 (ULN) iii) 血小板 150-400 10E9/ L iv) 总胆红素 0-17 µmol/L（如果吉尔伯特综合征患者的未结合部分升高，则可以接受升高的水平） v) 白蛋白在正常值 (35 - 50 g/L) 内 vi) 凝血酶原时间 (PT) 在正常值（9.5 - 12.5 秒） vii) 碱性磷酸酶 (ALP) 和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 在正常值范围内（分别为 40-120 U/L 和 0-40 U/L）

  6. 体重指数（BMI）：17.0-35.0 公斤/平方米
  7. 根据研究者的评估，筛选时的临床化学、血液学和凝血测试必须在正常范围内或临床上不显着。
  8. 在筛查时，有生育能力的女性必须未怀孕且未哺乳；筛选时将进行尿液或血清妊娠测试。
  9. 有生育能力的女性患者（有生育能力的男性性伴侣）和男性患者（如果未进行绝育手术）必须愿意从筛查到最后一次研究访视期间采取适当的避孕措施。
  10. 最近（<3 个月）没有任何临床显着病症的病史，研究者认为这些病症会危及患者的安全或影响研究结果的有效性。
  11. 在进行任何与研究相关的干预措施（包括筛查和入组）之前，必须获得书面知情同意书。

排除标准：

  1. 目前处于活动状态，或有以下一项或多项确定的肝硬化病史：

    i) 肝活检； ii) 弹性成像（例如 纤维扫描）； iii) 常规放射学和生化标准的结合

  2. 目前除慢性乙型肝炎以外的活动性肝病
  3. 丙型肝炎病毒 (HCV)、丁型肝炎病毒 (HDV)、戊型肝炎病毒 (HEV) 和/或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 合并感染
  4. 筛查时急性甲型肝炎病毒 (HAV) 感染
  5. 肾功能损害（估计肾小球滤过率 (eGRF) < 60ml/min）
  6. 目前患有银屑病或红斑狼疮，或有银屑病或红斑狼疮病史
  7. 使用与肝脏代谢酶 CYP2D6 相互作用的口服药物，或已知具有肝毒性或已知与特比萘芬相互作用的口服药物（例如利福平）。
  8. 根据 Klundert 等人的文章，使用 L 型钙 (LTCC) 阻滞剂（例如硝苯地平洛美利嗪），因为它们可能与 HBV 转录相互作用。
  9. 使用或计划接受全身免疫抑制或免疫调节药物（例如 IFN）在研究期间或第一次研究产品给药前≤4个月。
  10. 在麻醉品或可卡因或酒精筛查前 ≤12 个月内临床诊断药物滥用（经常摄入量 >14 单位/周[男性]和 >7 单位/周[女性]）
  11. 无法了解患者信息并做出参与的明智决定

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：安慰剂
药品：安慰剂
安慰剂 250mg 每天一次，持续 4 周，然后 2 周冲洗，然后 4 周 bid。
有源比较器：NUC + 研究药物
替诺福韦+特比萘芬
药品：特比萘芬
特比萘芬 250mg，每日一次，持续 4 周，随后 2 周冲洗，随后 4 周 bid。
药品：替诺福韦
替诺福韦 245mg 标准护理
安慰剂比较：NUC + 安慰剂
替诺福韦 + 安慰剂
药品：替诺福韦
替诺福韦 245mg 标准护理
药品：安慰剂
安慰剂 250mg 每天一次，持续 4 周，然后 2 周冲洗，然后 4 周 bid。
有源比较器：研究药物
特比萘芬
药品：特比萘芬
特比萘芬 250mg，每日一次，持续 4 周，随后 2 周冲洗，随后 4 周 bid。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血清 HBsAG 水平的变化
大体时间：10周
- 研究治疗结束时血清 HBsAg 水平的变化 >0.32 log10 IU/mL（第 10 周与基线相比）。
10周
血清 HBV DNA 变化
大体时间：10周
- 研究治疗结束时（第 10 周与基线相比）A 组（单一疗法）血清 HBV DNA 的变化 >0.86 log10。
10周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
特比萘芬的安全性
大体时间：10周
- 特比萘芬作为单一或联合治疗的安全性，根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关实验室不良事件的患者数量来定义。
10周
特比萘芬的耐受性
大体时间：10周
- 特比萘芬作为单一或联合治疗的耐受性，根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的患者数量来定义
10周
血清 HBsAG 水平
大体时间：3个月
- 3 个月随访时的血清（大）HBsAg 水平。
3个月
血清 HBV DNA 水平
大体时间：3个月
- 3 个月随访时的血清 HBV DNA 水平。
3个月
血清 HBV RNA 水平
大体时间：3个月
- 3 个月随访时的血清 HBV RNA 水平。
3个月
血清 HBcrAg 水平
大体时间：3个月
- 3 个月随访时的血清 HBcrAg 水平。
3个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年4月13日

初级完成 (估计的)

2025年4月1日

研究完成 (估计的)

2025年4月1日

研究注册日期

首次提交

2024年2月12日

首先提交符合 QC 标准的

2024年2月28日

首次发布 (实际的)

2024年3月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年2月5日

最后验证

2025年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NL 72439.018.19

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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