培米加替尼用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2

• 组织学记录的 MCL 或 MZL，包括结外边缘区淋巴瘤 (EMZL)/粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤 (SMZL) 和淋巴结边缘区淋巴瘤 (NMZL)

  • 胃 MALT 淋巴瘤患者和幽门螺杆菌 (H.) 阳性患者需要在幽门螺杆菌根除试验中失败，并且不符合胃放疗、拒绝放疗或失败的条件
• 至少有两种先前的全身治疗方案，并且患者没有获得食品和药物管理局 (FDA) 批准的可用疗法或拒绝它们

• 既往接受过自体造血细胞移植 (auto-HCT) 和嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞治疗符合条件。

  • 如果治疗在首次治疗前至少 3 个月后完成，则既往接受过自动 HCT 的患者可能符合资格
  • 如果治疗在首次治疗前至少 1 个月后完成，接受 CAR T 细胞治疗的患者可能符合资格
• 患者必须有全身治疗的指征
• 通过计算机断层扫描 (CT) 扫描可进行放射线可测量的疾病，定义为至少一个大小 > 1.5 厘米的病变或研究者认为可评估的疾病
• 研究者认为预期寿命 > 3 个月

• 根据以下标准，愿意避免怀孕或生育孩子：

  • 具有非生育能力的女性（即通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术进行绝育手术或闭经≥12个月）
  • 具有生育能力的女性，在筛查时和第一天第一次给药之前妊娠测试呈阴性，并同意采取适当的预防措施，以避免在筛查和安全随访过程中怀孕（至少有 99% 的确定性）。 应向受试者传达至少 99% 有效的避孕方法，并确认他们的理解。 将在治疗结束 (EOT) 访视时进行后续妊娠测试
  • 同意在治疗最后一天（1 个精子周期）后 90 天内采取适当预防措施避免生育子女（至少 99% 的确定性）的男性。 应向受试者传达至少 99% 有效的避孕方法，并确认他们的理解
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000 个细胞/mm^3 (≥ 1.0 x 10^9/L)，独立于粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持（即过去 3 天内没有 G-CSF），除非有记录显示骨髓受累或脾肿大并伴有血细胞减少，在这种情况下，允许 ANC 为 750 个细胞/mm^3 (0.75 x 10^9/L)。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据
• 血小板计数 ≥ 75,000 个细胞/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L)，独立于输血支持（即过去 3 天内未输血），除非有记录骨髓受累，在这种情况下血小板计数为 50,000 个细胞/ mm^3 (0.5 x 10^9/L) 是允许的。 如果患者因血小板减少症而给予输血支持，则必须对输血支持有反应，并且对输血支持难治的患者不符合资格。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据
• 血红蛋白≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)，独立于输血支持（即过去 3 天内未输血），除非有记录的骨髓受累或脾肿大并随后出现血细胞减少，在这种情况下血红蛋白为 7 g/dL (70 g/L) 是允许的。 如果患者因贫血而给予输血支持，则必须对输血支持有反应，并且对输血支持难治的患者不符合资格。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据
• 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 < 2.5 x ULN，且有记录肝脏受累和/或吉尔伯特病
• 转氨酶（天冬氨酸转氨酶 [AST] 或丙氨酸转氨酶 [ALT]）≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN，且有肝脏受累记录
• 根据 Cockcroft/Gault 公式计算的肌酐清除率 > 30 mL/min
• 吞咽口服片剂的能力
• 患者或其法律代表必须能够阅读、理解并提供知情同意书才能参与试验
• 愿意并有能力签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和方案中列出的要求和限制

排除标准：

• 先前接受过 FGFR 抑制剂
• 临床上显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道 (GI) 吸收的病症
• 入组前4周内进行过大手术
• 在首次服用研究药物后 4 周内接受过先前的放射治疗。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患有放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放射治疗，允许进行 2 周清洗
• 先前的细胞毒性化疗 4 周清除，先前的单克隆抗体 3 周清除，先前的 BTK 抑制剂 2 周清除。 清除间隔基于前一治疗的最后一天到研究药物开始的时间（周期 1 第 1 天 [C1D1]）
• 同步抗癌治疗（列出的前列腺癌和乳腺癌除外）

• 重大心血管疾病定义为：

  • 研究入组前 2 个月内患有不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征
  • 研究入组前 3 个月内有心肌梗塞病史或
  • 研究入组前 12 个月内通过任何方法记录的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%
  • ≥ 纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭功能分类系统 3 级、不受控制或症状性心律失常
• 中枢神经系统受累患者

• 根据心率校正的 QT 间期延长 (QTcF) > 470 毫秒。 QTcF 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 计算

  • 研究者可以酌情尝试纠正可疑药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床上安全的情况下，停止使用有问题的药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物

  • 允许纠正底层束支传导阻滞 (BBB)

    • 注意：使用起搏器的患者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常史，则符合资格
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者。 对于艾滋病毒状况未知的患者，将在筛查时进行艾滋病毒检测，结果应为阴性才能入组

• 根据以下标准已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染：

  • 乙型肝炎病毒（HBV）：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者被排除在外。 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且 HBsAg 阴性的患者在入组前需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) PCR 阳性的患者将被排除。 抗 HBc 阳性和 HBV DNA 阴性的患者应进行预防性核（t）侧类似物治疗，以通过连续 HBV DNA PCR 监测来防止病毒再激活
  • 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则患者在入组前需要获得丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 阴性结果。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除。 患有慢性 HCV 的 SMZL 患者需要接受抗病毒治疗才能参加
• 其他临床上显着的不受控制的病症的证据，包括但不限于不受控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或研究者认为的其他临床上显着的活动性疾病过程医疗监测可能会给患者参与带来风险。 不需要进行慢性病筛查
• 活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期且预期寿命 > 2 年
• 是否怀孕并正在哺乳
• 怀孕或哺乳妇女或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生育的受试者，从筛选访视开始到完成安全随访访视（男性受试者从最后一次给药之日起 90 天）
• 异位矿化/钙化的历史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌或肺，钙化淋巴结和无症状动脉或软骨/肌腱钙化除外
• 目前经眼科检查证实具有临床意义的角膜或视网膜疾病的证据
• 在首次服用研究药物之前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂或中度 CYP3A4 诱导剂。 中度 CYP3A4 抑制剂不被禁止，但应避免
• 有维生素 D 缺乏病史的受试者需要超生理剂量（例如 50,000 IU 维生素 D3）来补充缺乏。 允许接受维生素 D 食品补充剂的受试者
• 已知对培米加替尼的任何赋形剂过敏
• 目前已证实有临床意义的角膜（包括但不限于大疱性/带状角膜病、角膜磨损、炎症/溃疡和角结膜炎）或视网膜疾病（包括但不限于黄斑/视网膜变性、糖尿病性视网膜病变和视网膜脱离）通过眼科检查
• 既往治疗持续出现 ≥ 2 级毒性的患者，脱发等例外情况除外