Pemigatinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom eller marginal zone lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2

• Histologisk dokumenteret MCL eller MZL, herunder ekstranodal marginal zone lymfom (EMZL)/mucosa-associeret lymfoid væv (MALT) lymfom, milt marginal zone lymfom (SMZL) og nodal marginal zone lymfom (NMZL)

  • Patienter med gastrisk MALT-lymfom og dem, der er Helicobacter (H.) pylori-positive, skal have mislykket et forsøg med H. pylori-udryddelse og er enten udelukket, afvist eller mislykket gastrisk strålebehandling
• Mindst to tidligere linjer med systemisk terapi og patienter har ikke Food and Drug Administration (FDA) godkendte tilgængelige terapier eller nægter dem

• Tidligere autolog hæmatopoietisk celletransplantation (auto-HCT) og kimær antigenreceptor (CAR)-T-celleterapi er berettiget.

  • Patienter med tidligere auto-HCT kan være kvalificerede, hvis behandlingen er afsluttet efter mindst 3 måneder før første behandling
  • Patienter med CAR T-cellebehandling kan være berettiget, hvis behandlingen er afsluttet efter mindst 1 måned før første behandling
• Patienter skal have indikation for systemisk behandling
• Radiografisk målbar sygdom ved computertomografi (CT)-scanning, defineret som mindst én læsion > 1,5 cm i størrelse eller vurderelig sygdom efter investigators mening
• Forventet levetid på > 3 måneder efter efterforskerens vurdering

• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn baseret på nedenstående kriterier:

  • Kvinde i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi ELLER ≥ 12 måneders amenoré)
  • En kvinde i den fødedygtige alder, som har en negativ graviditetstest ved screening og før den første dosis på dag 1, og som accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, skal kommunikeres til forsøgspersonen og deres forståelse bekræftes. En opfølgende graviditetstest vil blive udført ved afslutning af behandling (EOT) besøg
  • Mænd, der accepterer at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til børn (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening til 90 dage efter sidste behandlingsdag (1 sædcyklus). Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, skal kommunikeres til forsøgspersonen og deres forståelse bekræftes
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) uafhængig af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) støtte (dvs. ingen G-CSF inden for de seneste 3 dage), medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering eller splenomegali med efterfølgende cytopeni, i hvilket tilfælde ANC på 750 celler/mm^3 (0,75 x 10^9/L) er tilladt. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv
• Blodpladeantal ≥ 75.000 celler/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) uafhængig af transfusionsstøtte (dvs. ingen transfusion inden for de seneste 3 dage), medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering, i hvilket tilfælde blodpladetal på 50.000 celler/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) er tilladt. Patienter skal reagere på transfusionsstøtte, hvis de gives mod trombocytopeni, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, ikke er berettigede. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv
• Hæmoglobin på ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) uafhængig af transfusionsstøtte (dvs. ingen transfusion inden for de seneste 3 dage), medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering eller splenomegali med påfølgende cytopeni, i hvilket tilfælde hæmoglobin på 7 g/dL (70 g/L) er tilladt. Patienter skal reagere på transfusionsstøtte, hvis de gives mod anæmi, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, ikke er berettigede. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv
• Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller < 2,5 x ULN med dokumenterende leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom
• Transaminaser (aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning
• Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min i henhold til Cockcroft/Gault Formula
• Evne til at sluge orale tabletter
• Patienter eller deres juridiske repræsentanter skal kunne læse, forstå og give informeret samtykke til at deltage i forsøget
• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående modtagelse af FGFR-hæmmer
• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 4 uger før indskrivning
• Modtaget tidligere strålebehandling administreret inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have strålingspneumonitis. En 2-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• En 4 ugers udvaskning fra den tidligere cytotoksiske kemoterapi, en 3 ugers udvaskning fra tidligere monoklonalt antistof og en 2 ugers udvaskning fra tidligere BTK-inhibitor. Udvaskningsintervallet er baseret på den sidste dag af den forudgående behandling til starten af ​​studielægemidlet (cyklus 1 dag 1 [C1D1])
• Samtidig anticancerterapi undtagen som anført for prostata- og brystkræft

• Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder forud for studieoptagelse
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før studieoptagelse eller
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 måneder forud for studieoptagelse
  • ≥ grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
• Patienter med CNS involvering

• Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)

  • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse

  • Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt

    • Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren
• Patienter, der er testet positive for human immundefektvirus (HIV). For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, og resultatet bør være negativt for tilmelding

• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før optagelse. Patienter, der er HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) PCR-positive, vil blive udelukket. Patienter med positivt anti-HBc og negativt HBV-DNA bør være i profylaktisk nukleo(t)-side-analogbehandling for at forhindre reaktivering med seriel HBV DNA PCR-monitorering
  • Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket. Patienter med SMZL, som har kronisk HCV, skal have gennemgået antiviral behandling for at deltage
• Beviser for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen for neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigator og medicinsk monitor kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Aktiv anden malignitet medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år
• Er gravid og ammer
• Graviditet eller ammende kvinder eller forsøgspersoner, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til afslutning af sikkerhedsopfølgningsbesøg (90 dage fra datoen for sidste dosis for mandlige forsøgspersoner)
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på ektopisk mineralisering/forkalkning, inklusive men ikke begrænset til blødt væv, nyrer, tarm, myokardi eller lunge, undtagen forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk arteriel eller brusk/seneforkalkning
• Aktuelt bevis på klinisk signifikant hornhinde- eller nethindelidelse bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Brug af potente CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller moderate CYP3A4-inducere inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Moderate CYP3A4-hæmmere er ikke forbudt, men bør undgås
• Person med hypovitaminose D i anamnesen, som kræver suprafysiologisk dosis (såsom 50.000 IE vitamin D3) for at genopbygge mangelen. Forsøgspersoner, der modtager vitamin D-kosttilskud, er tilladt
• Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pemigatinib
• Aktuel evidens for klinisk signifikant hornhinde (herunder, men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration og keratokonjunktivitis) eller retinal lidelse (herunder men ikke begrænset til makulær/retinal degeneration, diabetisk retinopati og nethindeløsning) som bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Patienter med vedvarende grad ≥ 2 toksicitet fra tidligere behandling, med undtagelser såsom alopeci