Pemigatinib para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto o linfoma de zona marginal en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2

• MCL o MZL documentados histológicamente, incluido el linfoma de la zona marginal extraganglionar (EMZL)/linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), el linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL) y el linfoma de la zona marginal ganglionar (NMZL)

  • Los pacientes con linfoma MALT gástrico y aquellos con Helicobacter (H.) pylori positivo deben haber fracasado en un ensayo de erradicación de H. pylori y no son elegibles, se rechazaron o fracasaron en la radioterapia gástrica.
• Al menos dos líneas previas de terapia sistémica y los pacientes no tienen terapias disponibles aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o las rechazan.

• Son elegibles el trasplante autólogo previo de células hematopoyéticas (auto-HCT) y la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).

  • Los pacientes con auto-HCT previo pueden ser elegibles si el tratamiento se completa al menos 3 meses antes del primer tratamiento.
  • Los pacientes con terapia de células T con CAR pueden ser elegibles si el tratamiento se completa al menos 1 mes antes del primer tratamiento.
• Los pacientes deben tener indicación de tratamiento sistémico.
• Enfermedad radiográficamente medible mediante tomografía computarizada (TC), definida como al menos una lesión de tamaño > 1,5 cm o enfermedad evaluable en opinión del investigador
• Esperanza de vida > 3 meses, en opinión del investigador

• Voluntad de evitar el embarazo o tener hijos según los siguientes criterios:

  • Mujer en edad fértil (es decir, quirúrgicamente estéril con histerectomía y/o ooforectomía bilateral O ≥ 12 meses de amenorrea)
  • Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo negativa en la selección y antes de la primera dosis el día 1 y que acepta tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) en la selección mediante un seguimiento de seguridad. Se deben comunicar al sujeto los métodos permitidos que tengan al menos un 99% de efectividad para prevenir el embarazo y confirmar su comprensión. Se realizará una prueba de embarazo de seguimiento al final del tratamiento (EOT)
  • Hombres que aceptan tomar las precauciones adecuadas para evitar tener hijos (con al menos un 99 % de certeza) durante la prueba de detección hasta 90 días después del último día de tratamiento (1 ciclo de esperma). Se deben comunicar al sujeto los métodos permitidos que tengan al menos un 99% de efectividad para prevenir el embarazo y confirmar su comprensión.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) independientemente del soporte del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (es decir, sin G-CSF en los últimos 3 días), a menos que hay afectación documentada de la médula ósea o esplenomegalia con la consiguiente citopenia, en cuyo caso se permite un RAN de 750 células/mm^3 (0,75 x 10^9/L). Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
• Recuento de plaquetas ≥ 75 000 células/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) independientemente del soporte transfusional (es decir, sin transfusión en los últimos 3 días) a menos que se documente afectación de la médula ósea, en cuyo caso el recuento de plaquetas es de 50 000 células/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) Se permite mm^3 (0,5 x 10^9/L). Los pacientes deben responder al apoyo transfusional si se administra para trombocitopenia y los pacientes refractarios al apoyo transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
• Hemoglobina de ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) independientemente del soporte transfusional (es decir, sin transfusión en los últimos 3 días) a menos que se documente afectación de la médula ósea o esplenomegalia con citopenia consiguiente, en cuyo caso hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L) es permisible. Los pacientes deben responder al apoyo transfusional si se administra para la anemia y los pacientes refractarios al apoyo transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (LSN) o < 2,5 x LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert
• Transaminasas (aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 2,5 x LSN o ≤ 5 x LSN con afectación hepática documentada
• Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft/Gault
• Capacidad para tragar comprimidos orales.
• Los pacientes o sus representantes legales deben poder leer, comprender y dar su consentimiento informado para participar en el ensayo.
• Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Recepción previa de inhibidor de FGFR
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Recibió radioterapia previa administrada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no tener neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 2 semanas para radiación paliativa en enfermedades no del sistema nervioso central (SNC).
• Un lavado de 4 semanas de la quimioterapia citotóxica anterior, un lavado de 3 semanas del anticuerpo monoclonal anterior y un lavado de 2 semanas del inhibidor de BTK anterior. El intervalo de lavado se basa en el último día de la terapia anterior al inicio del fármaco del estudio (ciclo 1 día 1 [C1D1])
• Terapia anticancerígena concurrente excepto lo indicado para el cáncer de próstata y de mama.

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes de la inscripción al estudio
  • Historia de infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción al estudio o
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por cualquier método de ≤ 40 % en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio
  • ≥ grado 3 del sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca, arritmias no controladas o sintomáticas de la New York Heart Association (NYHA)
• Pacientes con afectación del SNC

• Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF)

  • La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF.

  • Se permite la corrección del bloqueo de rama subyacente (BBB)

    • Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.
• Pacientes que hayan dado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.

• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativo requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. Los pacientes con anti-HBc positivo y ADN del VHB negativo deben recibir terapia profiláctica con análogos del lado nucleo(t) para prevenir la reactivación con monitorización seriada por PCR del ADN del VHB.
  • Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpos contra la hepatitis C positivos. Si el resultado del anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo. Los pacientes con SMZL que tienen VHC crónico deberán haber recibido tratamiento antiviral para participar.
• Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias sistémicas no controladas (excepto infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y El monitor médico puede suponer un riesgo para la participación del paciente. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas.
• Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con esperanza de vida > 2 años
• Está embarazada y amamantando.
• Mujeres embarazadas o lactantes o sujetos que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta la finalización de la visita de seguimiento de seguridad (90 días a partir de la fecha de la última dosis para sujetos masculinos)
• Antecedentes y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica, incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino, miocardia o pulmón, excepto ganglios linfáticos calcificados y calcificación arterial o de cartílago/tendón asintomática.
• Evidencia actual de trastorno corneal o retiniano clínicamente significativo confirmado mediante examen oftalmológico
• Uso de cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores moderados de CYP3A4 no están prohibidos, pero deben evitarse.
• Sujeto con antecedentes de hipovitaminosis D que requiere una dosis suprafisiológica (como 50.000 UI de vitamina D3) para reponer la deficiencia. Se permiten sujetos que reciben complementos alimenticios de vitamina D.
• Tiene hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de pemigatinib.
• Evidencia actual de trastorno corneal clínicamente significativo (incluidos, entre otros, queratopatía ampollosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración y queratoconjuntivitis) o trastorno de la retina (incluidos, entre otros, degeneración macular/retiniana, retinopatía diabética y desprendimiento de retina), según lo confirmado. por examen oftalmológico
• Pacientes con toxicidad continua de grado ≥ 2 por tratamiento previo, con excepciones como alopecia