Pemigatinib per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario o linfoma della zona marginale

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• MCL o MZL documentati istologicamente, compreso linfoma della zona marginale extranodale (EMZL)/linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT), linfoma della zona marginale splenica (SMZL) e linfoma della zona marginale nodale (NMZL)

  • I pazienti con linfoma MALT gastrico e quelli positivi all'Helicobacter (H.) pylori devono aver fallito uno studio di eradicazione dell'H. pylori e non sono idonei, hanno rifiutato o hanno fallito la radioterapia gastrica
• Almeno due linee precedenti di terapia sistemica e i pazienti non hanno terapie disponibili approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) o le rifiutano

• Sono idonei un precedente trapianto autologo di cellule ematopoietiche (auto-HCT) e una terapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR).

  • I pazienti con precedente auto-HCT possono essere idonei se il trattamento è stato completato almeno 3 mesi prima del primo trattamento
  • I pazienti con terapia con cellule CAR T possono essere idonei se il trattamento è stato completato almeno 1 mese prima del primo trattamento
• I pazienti devono avere un’indicazione al trattamento sistemico
• Malattia radiograficamente misurabile mediante tomografia computerizzata (TC), definita come almeno una lesione di dimensioni > 1,5 cm o malattia valutabile a giudizio dello sperimentatore
• Aspettativa di vita > 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore

• Disponibilità a evitare la gravidanza o la procreazione in base ai seguenti criteri:

  • Donna in età non fertile (vale a dire, chirurgicamente sterile con isterectomia e/o ovariectomia bilaterale OPPURE ≥ 12 mesi di amenorrea)
  • Una donna in età fertile che ha un test di gravidanza negativo allo screening e prima della prima dose del giorno 1 e che accetta di prendere precauzioni adeguate per evitare una gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up di sicurezza. I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza dovrebbero essere comunicati al soggetto e la loro comprensione dovrebbe essere confermata. Un test di gravidanza di follow-up verrà eseguito alla visita di fine trattamento (EOT).
  • Uomini che accettano di prendere precauzioni adeguate per evitare di generare figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento (1 ciclo di spermatozoi). I metodi consentiti che sono efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza dovrebbero essere comunicati al soggetto e la loro comprensione dovrebbe essere confermata
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) indipendentemente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) (ovvero, assenza di G-CSF negli ultimi 3 giorni), a meno che è documentato un coinvolgimento del midollo osseo o una splenomegalia con conseguente citopenia, nel qual caso è ammissibile un'ANC di 750 cellule/mm^3 (0,75 x 10^9/L). Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico
• Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) indipendentemente dal supporto trasfusionale (ovvero, nessuna trasfusione negli ultimi 3 giorni) a meno che non vi sia un coinvolgimento documentato del midollo osseo, nel qual caso conta piastrinica di 50.000 cellule/mm^3 mm^3 (0,5 x 10^9/L) è consentito. I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se trattati per trombocitopenia e i pazienti refrattari al supporto trasfusionale non sono idonei. Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico
• Emoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) indipendentemente dal supporto trasfusionale (ovvero, nessuna trasfusione negli ultimi 3 giorni) a meno che non sia documentato un coinvolgimento del midollo osseo o splenomegalia con conseguente citopenia, nel qual caso emoglobina 7 g/dl (70 g/L) è consentito. I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se somministrati per anemia e i pazienti refrattari al supporto trasfusionale non sono idonei. Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o < 2,5 x ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o malattia di Gilbert
• Transaminasi (aspartato aminotransferasi [AST] o alanina aminotransferasi [ALT]) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN con coinvolgimento epatico documentato
• Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft/Gault
• Capacità di deglutire compresse orali
• I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato per partecipare allo studio
• Disposti e capaci di dare il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Ricezione precedente di inibitore FGFR
• Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Precedente radioterapia somministrata entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non avere polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 2 settimane per le radiazioni palliative per malattie del sistema nervoso non centrale (SNC).
• Un lavaggio di 4 settimane dalla precedente chemioterapia citotossica, un lavaggio di 3 settimane dal precedente anticorpo monoclonale e un lavaggio di 2 settimane dal precedente inibitore di BTK. L'intervallo di wash out si basa sull'ultimo giorno della terapia precedente all'inizio del farmaco in studio (ciclo 1 giorno 1 [C1D1])
• Terapia antitumorale concomitante ad eccezione di quanto elencato per il cancro alla prostata e al seno

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio
  • Storia di infarto miocardico nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio o
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata con qualsiasi metodo ≤ 40% nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
  • Sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) di grado ≥ 3 per insufficienza cardiaca, aritmie non controllate o sintomatiche
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)

  • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF

  • È consentita la correzione per il blocco di branca sottostante (BBB).

    • Nota: i pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker
• Pazienti risultati positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato dovrebbe essere negativo per l'arruolamento

• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) in base ai seguenti criteri:

  • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono la valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima dell'arruolamento. Verranno esclusi i pazienti positivi alla PCR dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV. I pazienti con anti-HBc positivi e HBV DNA negativi devono essere sottoposti a terapia profilattica con analoghi nucleo(t) laterali per prevenire la riattivazione con monitoraggio seriale tramite PCR dell'HBV DNA
  • Virus dell’epatite C (HCV): anticorpo positivo all’epatite C. Se il risultato è positivo per gli anticorpi dell'epatite C, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'arruolamento. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi. I pazienti affetti da SMZL affetti da HCV cronico dovranno essere sottoposti a trattamento antivirale per partecipare
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a, infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore e il monitor medico può rappresentare un rischio per la partecipazione del paziente. Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche
• Secondi tumori maligni attivi se non in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni
• Sono incinte e stanno allattando
• Donne in gravidanza o in allattamento o soggetti che prevedono di concepire o diventare padri entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino al completamento della visita di follow-up per la sicurezza (90 giorni dalla data dell'ultima dose per i soggetti di sesso maschile)
• Anamnesi e/o evidenza attuale di mineralizzazione/calcificazione ectopica, inclusi ma non limitati a tessuti molli, reni, intestino, miocardia o polmone, ad eccezione dei linfonodi calcificati e calcificazione asintomatica arteriosa o cartilaginea/tendinea
• Evidenza attuale di disturbo corneale o retinico clinicamente significativo confermato da esame oftalmologico
• Uso di qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 o induttore moderato del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. Gli inibitori moderati del CYP3A4 non sono proibiti ma dovrebbero essere evitati
• Soggetto con storia di ipovitaminosi D che richiede una dose sovrafisiologica (come 50.000 UI di vitamina D3) per ricostituire la carenza. Sono ammessi soggetti che ricevono integratori alimentari di vitamina D
• Presenta una ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli eccipienti di pemigatinib
• Evidenza attuale di disturbi corneali clinicamente significativi (inclusi ma non limitati a cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione e cheratocongiuntivite) o disturbi retinici (inclusi ma non limitati a degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e distacco della retina) come confermato mediante visita oftalmologica
• Pazienti con tossicità in corso di grado ≥ 2 derivante da una precedente terapia, con eccezioni come l'alopecia