Pemigatinib zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom oder Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Histologisch dokumentiertes MCL oder MZL, einschließlich extranodales Marginalzonenlymphom (EMZL)/Mukosa-assoziiertes Lymphgewebe-Lymphom (MALT), Milz-Marginalzonen-Lymphom (SMZL) und nodales Marginalzonen-Lymphom (NMZL)

  • Patienten mit Magen-MALT-Lymphom und solche, die positiv auf Helicobacter (H.) pylori sind, müssen eine Studie zur H. pylori-Eradikation nicht bestanden haben und sind entweder nicht förderfähig, werden abgelehnt oder haben die Magenbestrahlungstherapie nicht bestanden
• Mindestens zwei frühere systemische Therapielinien und Patienten verfügen nicht über von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene verfügbare Therapien oder lehnen diese ab

• Vorherige autologe hämatopoetische Zelltransplantation (Auto-HCT) und chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie sind förderfähig.

  • Patienten mit vorheriger Auto-HCT können berechtigt sein, wenn die Behandlung mindestens 3 Monate vor der ersten Behandlung abgeschlossen wurde
  • Patienten mit CAR-T-Zelltherapie können berechtigt sein, wenn die Behandlung mindestens einen Monat vor der ersten Behandlung abgeschlossen wurde
• Bei den Patienten muss eine Indikation für eine systemische Behandlung vorliegen
• Röntgenologisch messbare Krankheit durch Computertomographie (CT), definiert als mindestens eine Läsion > 1,5 cm groß oder nach Ansicht des Prüfarztes beurteilbare Krankheit
• Lebenserwartung von > 3 Monaten, nach Meinung des Untersuchers

• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder die Zeugung von Kindern zu vermeiden, basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Frau im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch unfruchtbar mit Hysterektomie und/oder bilateraler Oophorektomie ODER ≥ 12 Monate andauernder Amenorrhoe)
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter, deren Schwangerschaftstest beim Screening und vor der ersten Dosis am ersten Tag negativ ausfiel und die sich bereit erklärt, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis zur Sicherheitsnachsorge zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten dem Probanden mitgeteilt und sein Verständnis bestätigt werden. Am Ende der Behandlung (EOT) wird ein Folgeschwangerschaftstest durchgeführt
  • Männer, die sich bereit erklären, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern zu vermeiden (mit mindestens 99 %iger Sicherheit), dürfen bis 90 Tage nach dem letzten Behandlungstag (1 Spermienzyklus) nicht zum Screening zugelassen werden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten dem Probanden mitgeteilt und sein Verständnis bestätigt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L), unabhängig von der Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) (d. h. kein G-CSF innerhalb der letzten 3 Tage), es sei denn Es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit daraus resultierender Zytopenie vor. In diesem Fall ist eine ANC von 750 Zellen/mm^3 (0,75 x 10^9/L) zulässig. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm^3 (≥ 75 x 10^9/l), unabhängig von Transfusionsunterstützung (d. h. keine Transfusion innerhalb der letzten 3 Tage), es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung vor; in diesem Fall beträgt die Thrombozytenzahl 50.000 Zellen/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) ist zulässig. Patienten müssen auf eine Transfusionsunterstützung ansprechen, wenn sie wegen Thrombozytopenie verabreicht wird, und Patienten, die auf eine Transfusionsunterstützung nicht ansprechen, sind nicht berechtigt. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen
• Hämoglobin von ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l), unabhängig von Transfusionsunterstützung (d. h. keine Transfusion innerhalb der letzten 3 Tage), es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit nachfolgender Zytopenie vor; in diesem Fall beträgt das Hämoglobin 7 g/dl (70 g/L) ist zulässig. Patienten müssen auf eine Transfusionsunterstützung ansprechen, wenn sie wegen Anämie verabreicht wird, und Patienten, die auf eine Transfusionsunterstützung nicht ansprechen, sind nicht berechtigt. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 2,5 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Gilbert-Krankheit
• Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung
• Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min gemäß Cockcroft/Gault-Formel
• Fähigkeit, orale Tabletten zu schlucken
• Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Studie zu lesen, zu verstehen und eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben
• Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger Erhalt eines FGFR-Inhibitors
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen nicht an einer Strahlenpneumonitis leiden. Bei palliativer Bestrahlung einer Erkrankung des nichtzentralen Nervensystems (ZNS) ist eine zweiwöchige Auswaschphase zulässig
• Eine 4-wöchige Auswaschphase nach der vorherigen zytotoxischen Chemotherapie, eine 3-wöchige Auswaschphase nach dem vorherigen monoklonalen Antikörper und eine 2-wöchige Auswaschphase nach dem vorherigen BTK-Inhibitor. Das Auswaschintervall basiert auf dem letzten Tag der vorherigen Therapie bis zum Beginn des Studienmedikaments (Zyklus 1 Tag 1 [C1D1]).
• Gleichzeitige Krebstherapie, außer wie für Prostata- und Brustkrebs aufgeführt

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor Studieneinschreibung
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschreibung oder
  • Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach einer beliebigen Methode von ≤ 40 % in den 12 Monaten vor Studieneinschluss
  • Funktionelles Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 3 für Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien
• Patienten mit ZNS-Beteiligung

• Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms. QTcF wird mithilfe der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet.

  • Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist

  • Korrektur für zugrunde liegenden Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig

    • Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien aufgetreten sind
• Patienten, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis sollte für die Aufnahme in die Studie negativ sein

• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Aufnahme eine Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Bewertung. Patienten, die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten mit positiver Anti-HBc- und negativer HBV-DNA sollten eine prophylaktische nukleo(t)seitige Analogtherapie erhalten, um eine Reaktivierung mittels serieller HBV-DNA-PCR-Überwachung zu verhindern
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei einem positiven Hepatitis-C-Antikörperergebnis muss der Patient vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten mit SMZL und chronischem HCV müssen sich zur Teilnahme einer antiviralen Behandlung unterzogen haben
• Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder andere klinisch bedeutsame aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfers und Die Verwendung eines medizinischen Monitors kann ein Risiko für die Teilnahme des Patienten darstellen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Aktives Zweitmalignom, es sei denn, es befindet sich in Remission und die Lebenserwartung beträgt > 2 Jahre
• Sind schwanger und stillen
• Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, die innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger werden oder Kinder zeugen möchten, beginnend mit dem Screening-Besuch bis zum Abschluss der Sicherheitsnachuntersuchung (90 Tage ab dem Datum der letzten Dosis für männliche Probanden)
• Anamnese und/oder aktuelle Anzeichen einer ektopischen Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard oder Lunge, mit Ausnahme verkalkter Lymphknoten und asymptomatischer arterieller oder Knorpel-/Sehnenverkalkung
• Aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankung, bestätigt durch eine augenärztliche Untersuchung
• Verwendung wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder mäßiger CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Mäßige CYP3A4-Inhibitoren sind nicht verboten, sollten aber vermieden werden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hypovitaminose D, die eine supraphysiologische Dosis (z. B. 50.000 IE Vitamin D3) benötigen, um den Mangel auszugleichen. Probanden, die Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmittel erhalten, sind erlaubt
• Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pemigatinib
• Aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration und Keratokonjunktivitis) oder Netzhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und Netzhautablösung), wie bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
• Patienten mit anhaltender Toxizität Grad ≥ 2 aufgrund einer vorherigen Therapie, mit Ausnahmen wie Alopezie