Pemigatinib för behandling av patienter med återfall eller refraktärt mantelcellslymfom eller marginalzonslymfom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2

• Histologiskt dokumenterad MCL eller MZL, inklusive extranodal marginalzonslymfom (EMZL)/slemhinneassocierad lymfoidvävnad (MALT), lymfom i mjältens marginalzon (SMZL) och nodal marginalzonslymfom (NMZL)

  • Patienter med gastriskt MALT-lymfom och de som är Helicobacter (H.) pylori-positiva måste ha misslyckats med ett försök med H. pylori-utrotning och är antingen olämpliga, vägrade eller misslyckades med gastrisk strålbehandling.
• Minst två tidigare rader av systemisk terapi och patienter har inte Food and Drug Administration (FDA) godkända tillgängliga terapier eller vägrar dem

• Tidigare autolog hematopoetisk celltransplantation (auto-HCT) och chimär antigenreceptor (CAR)-T-cellterapi är berättigade.

  • Patienter med tidigare auto-HCT kan vara berättigade om behandlingen avslutats efter minst 3 månader före den första behandlingen
  • Patienter med CAR T-cellsbehandling kan vara berättigade om behandlingen avslutats efter minst 1 månad före första behandlingen
• Patienterna ska ha indikation för systemisk behandling
• Radiografiskt mätbar sjukdom med datortomografi (CT), definierad som minst en lesion > 1,5 cm i storlek eller bedömbar sjukdom enligt utredarens uppfattning
• Livslängd > 3 månader, enligt utredarens uppfattning

• Viljan att undvika graviditet eller att bli far till barn baserat på kriterierna nedan:

  • Kvinna i icke fertil ålder (dvs. kirurgiskt steril med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi ELLER ≥ 12 månaders amenorré)
  • En fertil kvinna som har ett negativt graviditetstest vid screening och före den första dosen dag 1 och som samtycker till att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förebygga graviditet bör kommuniceras till försökspersonen och deras förståelse bekräftas. Ett uppföljande graviditetstest kommer att utföras i slutet av behandlingen (EOT).
  • Män som går med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn (med minst 99 % säkerhet) från screening till 90 dagar efter sista behandlingsdagen (1 spermiecykel). Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förhindra graviditet bör kommuniceras till försökspersonen och deras förståelse bekräftas
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) oberoende av stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) (d.v.s. ingen G-CSF under de senaste 3 dagarna), såvida inte det finns dokumenterad benmärgspåverkan eller splenomegali med efterföljande cytopeni i vilket fall ANC på 750 celler/mm^3 (0,75 x 10^9/L) är tillåtet. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg
• Trombocytantal ≥ 75 000 celler/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) oberoende av transfusionsstöd (d.v.s. ingen transfusion under de senaste 3 dagarna) såvida det inte finns dokumenterad benmärgsinblandning i vilket fall trombocytantal på 50 000 celler/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) är tillåtet. Patienter måste vara lyhörda för transfusionsstöd om de ges för trombocytopeni och patienter som är refraktära mot transfusionsstöd inte är berättigade. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg
• Hemoglobin på ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) oberoende av transfusionsstöd (d.v.s. ingen transfusion under de senaste 3 dagarna) såvida det inte finns dokumenterad benmärgspåverkan eller splenomegali med åtföljande cytopeni, i vilket fall hemoglobin på 7 g/dL (70 g/L) är tillåtet. Patienter måste vara lyhörda för transfusionsstöd om de ges för anemi och patienter som är refraktära mot transfusionsstöd inte är berättigade. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg
• Totalt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller < 2,5 x ULN med dokumenterad leverpåverkan och/eller Gilberts sjukdom
• Transaminaser (aspartataminotransferas [AST] eller alaninaminotransferas [ALT]) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN med dokumenterad leverpåverkan
• Beräknat kreatininclearance > 30 ml/min enligt Cockcroft/Gault Formula
• Förmåga att svälja orala tabletter
• Patienter eller deras juridiska ombud måste kunna läsa, förstå och ge informerat samtycke för att delta i prövningen
• Villig och kapabel att ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i protokollet

Exklusions kriterier:

• Före mottagande av FGFR-hämmare
• Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlet
• Stor operation inom 4 veckor före inskrivning
• Fick tidigare strålbehandling administrerad inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha strålningspneumonit. En 2-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• En 4 veckors tvättning från den tidigare cytotoxiska kemoterapin, en 3 veckors tvättning från tidigare monoklonal antikropp och en 2 veckors tvättning från tidigare BTK-hämmare. Uttvättningsintervallet är baserat på den sista dagen av föregående behandling till början av studieläkemedlet (cykel 1 dag 1 [C1D1])
• Samtidig anticancerterapi utom enligt listan för prostatacancer och bröstcancer

• Signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som:

  • Instabil angina eller akut kranskärlssyndrom under de senaste 2 månaderna före studieinskrivning
  • Anamnes på hjärtinfarkt inom 3 månader före studieinskrivning eller
  • Dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med någon metod på ≤ 40 % under de 12 månaderna före studieregistreringen
  • ≥ grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem för hjärtsvikt, okontrollerade eller symtomatiska arytmier
• Patienter med CNS-engagemang

• Förlängning av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF)

  • Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning

  • Korrigering för underliggande grenblock (BBB) ​​tillåten

    • Obs: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern
• Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV). För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet bör vara negativt för inskrivning

• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion baserat på kriterierna nedan:

  • Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. Patienter som är HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) PCR-positiva kommer att exkluderas. Patienter med positivt anti-HBc och negativt HBV-DNA bör vara på profylaktisk nukleo(t)-sidaanalogterapi för att förhindra reaktivering med seriell HBV-DNA PCR-övervakning
  • Hepatit C-virus (HCV): positiv hepatit C-antikropp. Om positiv hepatit C-antikropp resulterar, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) innan inskrivningen. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas. Patienter med SMZL som har kronisk HCV måste ha genomgått antiviral behandling för att delta
• Bevis för andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive men inte begränsat till okontrollerad systemisk bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk infektion (förutom för nagelsvampinfektion), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredarens och medicinsk monitor kan utgöra en risk för patientens deltagande. Screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Aktiv andra malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd > 2 år
• Är gravid och ammar
• Graviditet eller ammande kvinnor eller försökspersoner som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med avslutat säkerhetsuppföljningsbesök (90 dagar från datumet för sista dosen för manliga försökspersoner)
• Historik och/eller aktuella bevis på ektopisk mineralisering/förkalkning, inklusive men inte begränsat till mjukvävnad, njurar, tarm, myokardi eller lunga, förutom förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk artär- eller brosk-/senförkalkning
• Aktuella bevis på kliniskt signifikant hornhinne- eller retinalstörning bekräftad genom oftalmologisk undersökning
• Användning av potenta CYP3A4-hämmare eller -inducerare eller måttliga CYP3A4-inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet. Måttliga CYP3A4-hämmare är inte förbjudna men bör undvikas
• Person med anamnes på hypovitaminos D som kräver suprafysiologisk dos (såsom 50 000 IE vitamin D3) för att fylla på bristen. Försökspersoner som får vitamin D-kosttillskott är tillåtna
• Har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i pemigatinib
• Aktuella bevis på kliniskt signifikant hornhinna (inklusive men inte begränsat till bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration och keratokonjunktivit) eller retinal störning (inklusive men inte begränsat till macular/retinal degeneration, diabetisk retinopati och näthinneavlossning) som bekräftats genom oftalmologisk undersökning
• Patienter med pågående grad ≥ 2 toxicitet från tidigare behandling, med undantag som alopeci