Pemigatynib w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0-2

• Histologicznie udokumentowane MCL lub MZL, w tym pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej (EMZL)/chłoniak tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (MALT), chłoniak strefy brzeżnej śledziony (SMZL) i chłoniak strefy brzeżnej węzłów chłonnych (NMZL)

  • Pacjenci z chłoniakiem MALT żołądka i pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa Helicobacter (H.) pylori nie przeszli próby eradykacji H. pylori i nie kwalifikują się do radioterapii żołądka, odmawiają jej lub kończą się niepowodzeniem
• Co najmniej dwie wcześniejsze linie terapii systemowej, a pacjenci nie mają dostępnych terapii zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) lub odmawiają ich stosowania

• Kwalifikuje się wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek krwiotwórczych (auto-HCT) i terapia chimerowymi receptorami antygenowymi (CAR)-T.

  • Pacjenci, którzy przebyli wcześniej auto-HCT, mogą się kwalifikować, jeśli leczenie zakończy się co najmniej 3 miesiące przed pierwszym leczeniem
  • Pacjenci leczeni komórkami T CAR mogą się kwalifikować, jeśli leczenie zakończy się co najmniej 1 miesiąc przed pierwszym leczeniem
• Pacjenci muszą mieć wskazania do leczenia systemowego
• Choroba mierzalna radiologicznie za pomocą tomografii komputerowej (CT), zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana o wielkości > 1,5 cm lub choroba możliwa do oceny w opinii badacza
• W opinii badacza oczekiwana długość życia > 3 miesiące

• Chęć uniknięcia ciąży lub zostania ojcem na podstawie poniższych kryteriów:

  • Kobieta niezdolna do zajścia w ciążę (tj. sterylna chirurgicznie po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników LUB brak miesiączki ≥ 12 miesięcy)
  • Kobieta w wieku rozrodczym, która podczas badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki w 1. dniu uzyskała ujemny wynik testu ciążowego i która zgadza się podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę (z co najmniej 99% pewnością) podczas badania przesiewowego poprzez kontrole dotyczące bezpieczeństwa. Należy zakomunikować pacjentce dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży i potwierdzić ich zrozumienie. Na zakończenie wizyty kontrolnej (EOT) zostanie przeprowadzony kontrolny test ciążowy
  • Mężczyźni, którzy wyrażą zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia spłodzenia dzieci (z co najmniej 99% pewnością) nie zostaną poddani badaniu przesiewowemu przez 90 dni od ostatniego dnia leczenia (1 cykl plemnikowy). Należy zakomunikować pacjentce dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży i potwierdzić ich zrozumienie
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/l) niezależnie od wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) (tj. brak G-CSF w ciągu ostatnich 3 dni), chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub powiększenie śledziony z wynikającą z niej cytopenią, w którym to przypadku dopuszczalna jest wartość ANC wynosząca 750 komórek/mm^3 (0,75 x 10^9/l). Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000 komórek/mm^3 (≥ 75 x 10^9/l) niezależnie od wsparcia transfuzji (tj. brak transfuzji w ciągu ostatnich 3 dni), chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, w którym to przypadku liczba płytek krwi wynosi 50 000 komórek/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) jest dopuszczalne. Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzją, jeśli są podawane z powodu trombocytopenii, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzją nie kwalifikują się. Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) niezależnie od wsparcia transfuzji (tj. brak transfuzji w ciągu ostatnich 3 dni), chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub powiększenie śledziony z wynikającą z tego cytopenią, w którym to przypadku hemoglobina wynosi 7 g/dl (70 g/l) jest dopuszczalne. Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzją, jeśli są podawane z powodu anemii, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzją nie kwalifikują się. Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) lub < 2,5 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub chorobą Gilberta
• Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa [AST] lub aminotransferaza alaninowa [ALT]) ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby
• Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta
• Możliwość połykania tabletek doustnych
• Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni muszą być w stanie przeczytać, zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniu
• Chętny i zdolny do wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze otrzymanie inhibitora FGFR
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku w przewodzie pokarmowym
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed zapisem
• Otrzymał wcześniejszą radioterapię podaną w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów i nie mogą cierpieć na popromienne zapalenie płuc. Dwutygodniowe wymywanie jest dozwolone w przypadku paliatywnego napromieniania chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
• 4-tygodniowe wypłukanie z wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej, 3-tygodniowe wypłukanie z wcześniejszego przeciwciała monoklonalnego i 2-tygodniowe wypłukanie z wcześniejszego inhibitora BTK. Okres wypłukiwania opiera się na ostatnim dniu poprzedzającej terapii do rozpoczęcia podawania badanego leku (cykl 1, dzień 1 [C1D1])
• Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, z wyjątkiem wymienionych w przypadku raka prostaty i piersi

• Istotna choroba układu krążenia zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub
  • Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • System klasyfikacji funkcjonalnej niewydolności serca, niekontrolowanych lub objawowych zaburzeń rytmu ≥ 3. stopnia New York Heart Association (NYHA)
• Pacjenci z zajęciem OUN

• Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF)

  • Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF

  • Dozwolona korekta ze względu na bazowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB).

    • Uwaga: kwalifikują się pacjenci z rozrusznikami serca, jeśli nie doświadczyli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas korzystania ze stymulatora
• Pacjenci, u których wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny. W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik powinien być negatywny, aby móc zostać zakwalifikowani do badania

• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczeni są pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed włączeniem. Pacjenci, u których wynik testu PCR na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV zostanie wykluczony. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-HBc i ujemnym DNA HBV powinni stosować profilaktyczną terapię analogami strony nukleinowej, aby zapobiec reaktywacji za pomocą seryjnego monitorowania PCR DNA HBV
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed włączeniem pacjent będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci chorzy na SMZL z przewlekłym zakażeniem HCV muszą przejść leczenie przeciwwirusowe
• Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub inny klinicznie istotny aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza i monitor medyczny może stwarzać ryzyko dla pacjenta. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że jest w remisji i średnia długość życia > 2 lata
• Są w ciąży i karmią piersią
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby spodziewające się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do zakończenia wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (90 dni od daty ostatniej dawki w przypadku mężczyzn)
• Historia i/lub aktualne dowody na ektopową mineralizację/zwapnienie, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy lub płuca, z wyjątkiem zwapnionych węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia tętnic lub chrząstki/ścięgien
• Aktualne dowody na klinicznie istotne zaburzenia rogówki lub siatkówki potwierdzone badaniem okulistycznym
• Stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie są zabronione, ale należy ich unikać
• Pacjent z hipowitaminozą D w wywiadzie wymagającym dawki ponadfizjologicznej (np. 50 000 jm witaminy D3) w celu uzupełnienia niedoboru. Dozwolone są osoby otrzymujące suplementy diety zawierające witaminę D
• Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pemigatynibu
• Potwierdzone aktualne dowody na klinicznie istotne objawy rogówki (w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmowej, otarcia rogówki, stanu zapalnego/owrzodzenia i zapalenia rogówki i spojówek) lub zaburzeń siatkówki (w tym między innymi zwyrodnienia plamki żółtej/siatkówki, retinopatii cukrzycowej i odwarstwienia siatkówki) poprzez badanie okulistyczne
• Pacjenci z utrzymującą się toksycznością stopnia ≥ 2 w wyniku wcześniejszego leczenia, z wyjątkami takimi jak łysienie