Pemigatinibe para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto recidivante ou refratário ou linfoma de zona marginal

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• LCM ou MZL documentados histologicamente, incluindo linfoma de zona marginal extranodal (EMZL)/linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal esplênica (SMZL) e linfoma de zona marginal nodal (NMZL)

  • Pacientes com linfoma MALT gástrico e aqueles que são positivos para Helicobacter (H.) pylori precisam ter falhado em um estudo de erradicação do H. pylori e são inelegíveis, recusados ​​ou falharam na radioterapia gástrica
• Pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica e os pacientes não têm terapias disponíveis aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) ou as recusam

• O transplante autólogo prévio de células hematopoéticas (auto-HCT) e a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) são elegíveis.

  • Pacientes com auto-TCH prévio podem ser elegíveis se o tratamento for concluído pelo menos 3 meses antes do primeiro tratamento
  • Pacientes com terapia com células T CAR podem ser elegíveis se o tratamento for concluído pelo menos 1 mês antes do primeiro tratamento
• Os pacientes devem ter indicação de tratamento sistêmico
• Doença mensurável radiograficamente por tomografia computadorizada (TC), definida como pelo menos uma lesão > 1,5 cm de tamanho ou doença avaliável na opinião do investigador
• Expectativa de vida > 3 meses, na opinião do investigador

• Disposição para evitar a gravidez ou ter filhos com base nos critérios abaixo:

  • Mulher sem potencial para engravidar (ou seja, cirurgicamente estéril com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU ≥ 12 meses de amenorreia)
  • Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez negativo no rastreio e antes da primeira dose no dia 1 e que concorde em tomar as precauções adequadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde o rastreio até ao acompanhamento de segurança. Os métodos permitidos que sejam pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e a sua compreensão confirmada. Um teste de gravidez de acompanhamento será realizado na consulta de final do tratamento (EOT)
  • Homens que concordam em tomar as precauções adequadas para evitar ter filhos (com pelo menos 99% de certeza) desde o rastreio até 90 dias após o último dia de tratamento (1 ciclo de esperma). Os métodos permitidos que sejam pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e a sua compreensão confirmada
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) (ou seja, nenhum G-CSF nos últimos 3 dias), a menos que há envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia subsequente, caso em que ANC de 750 células/mm^3 (0,75 x 10^9/L) é permitida. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica
• Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) independente do suporte de transfusão (ou seja, nenhuma transfusão nos últimos 3 dias), a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que contagem de plaquetas de 50.000 células/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) é permitido. Os pacientes devem responder ao suporte transfusional se administrado para trombocitopenia e os pacientes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) independente do suporte transfusional (ou seja, nenhuma transfusão nos últimos 3 dias), a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia subsequente, caso em que hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L) é permitido. Os pacientes devem responder ao suporte transfusional se administrado para anemia e os pacientes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou < 2,5 x LSN com documento de envolvimento hepático e/ou doença de Gilbert
• Transaminases (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT]) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático documentado
• Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft/Gault
• Capacidade de engolir comprimidos orais
• Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, compreender e fornecer consentimento informado para participar do estudo
• Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e no protocolo

Critério de exclusão:

• Recebimento prévio de inibidor de FGFR
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento em estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Recebeu radioterapia anterior administrada dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter pneumonite por radiação. Um intervalo de 2 semanas é permitido para radiação paliativa para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Uma eliminação de 4 semanas da quimioterapia citotóxica anterior, uma eliminação de 3 semanas do anticorpo monoclonal anterior e uma eliminação de 2 semanas do inibidor de BTK anterior. O intervalo de eliminação é baseado no último dia da terapia anterior ao início do medicamento do estudo (ciclo 1 dia 1 [C1D1])
• Terapia anticancerígena concomitante, exceto conforme listado para câncer de próstata e mama

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da inscrição no estudo
  • História de infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo ou
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada por qualquer método ≤ 40% nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo
  • ≥ grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca, arritmias não controladas ou sintomáticas
• Pacientes com envolvimento do SNC

• Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF)

  • A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou a mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF

  • Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida

    • Nota: Pacientes com marca-passo são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marca-passo
• Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deverá ser negativo para inscrição

• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes da inscrição. Pacientes com PCR de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV positivo serão excluídos. Pacientes com anti-HBc positivo e DNA de HBV negativo devem receber terapia análoga profilática do lado nucleo(t) para evitar a reativação com monitoramento serial de PCR de DNA de HBV
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes da inscrição. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos. Pacientes com SMZL que têm VHC crônico precisarão ter sido submetidos a tratamento antiviral para participar
• Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e monitor médico pode representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária
• Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão e com expectativa de vida > 2 anos
• Estão grávidas e amamentando
• Mulheres grávidas ou amamentando ou indivíduos que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até a conclusão da visita de acompanhamento de segurança (90 dias a partir da data da última dose para indivíduos do sexo masculino)
• História e/ou evidência atual de mineralização/calcificação ectópica, incluindo, entre outros, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio ou pulmão, exceto linfonodos calcificados e calcificação arterial ou de cartilagem/tendão assintomática
• Evidência atual de distúrbio clinicamente significativo da córnea ou da retina, confirmado por exame oftalmológico
• Uso de quaisquer inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Inibidores moderados do CYP3A4 não são proibidos, mas devem ser evitados
• Indivíduo com histórico de hipovitaminose D necessitando de dose suprafisiológica (como 50.000 UI de vitamina D3) para repor a deficiência. Indivíduos que recebem suplementos alimentares de vitamina D são permitidos
• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do pemigatinibe
• Evidência atual de córnea clinicamente significativa (incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em faixa, abrasão da córnea, inflamação/ulceração e ceratoconjuntivite) ou distúrbio da retina (incluindo, entre outros, degeneração macular/retiniana, retinopatia diabética e descolamento de retina), conforme confirmado por exame oftalmológico
• Pacientes com toxicidade contínua de grau ≥ 2 de terapia anterior, com exceções como alopecia