Pémigatinib pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire ou de lymphome de la zone marginale

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance (PS) 0-2 de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

• MCL ou MZL documentés histologiquement, y compris le lymphome extranodal de la zone marginale (EMZL)/lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), le lymphome de la zone marginale splénique (SMZL) et le lymphome de la zone marginale ganglionnaire (NMZL)

  • Les patients atteints d'un lymphome gastrique du MALT et ceux qui sont positifs à Helicobacter (H.) pylori doivent avoir échoué à un essai d'éradication de H. pylori et sont soit inéligibles, soit refusés, soit un échec de radiothérapie gastrique.
• Au moins deux lignes antérieures de traitement systémique et les patients ne disposent pas de thérapies disponibles approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) ou les refusent.

• Une transplantation antérieure de cellules hématopoïétiques autologues (auto-HCT) et une thérapie cellulaire par récepteur d'antigène chimérique (CAR) -T sont éligibles.

  • Les patients ayant déjà subi une auto-HCT peuvent être éligibles si le traitement est terminé au moins 3 mois avant le premier traitement.
  • Les patients recevant une thérapie cellulaire CAR-T peuvent être éligibles si le traitement est terminé au moins 1 mois avant le premier traitement.
• Les patients doivent avoir une indication de traitement systémique
• Maladie mesurable radiographiquement par tomodensitométrie (TDM), définie comme au moins une lésion de taille > 1,5 cm ou une maladie évaluable de l'avis de l'investigateur.
• Espérance de vie > 3 mois, de l'avis de l'enquêteur

• Volonté d’éviter une grossesse ou d’avoir des enfants sur la base des critères ci-dessous :

  • Femme en âge de procréer (c.-à-d. chirurgicalement stérile avec une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale OU ≥ 12 mois d'aménorrhée)
  • Une femme en âge de procréer qui a un test de grossesse négatif lors du dépistage et avant la première dose le jour 1 et qui s'engage à prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec au moins 99 % de certitude) lors du dépistage grâce au suivi de sécurité. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées au sujet et sa compréhension confirmée. Un test de grossesse de suivi sera effectué lors de la visite de fin de traitement (EOT)
  • Les hommes qui acceptent de prendre les précautions appropriées pour éviter d'avoir des enfants (avec au moins 99 % de certitude) seront soumis au dépistage jusqu'à 90 jours après le dernier jour de traitement (1 cycle spermatique). Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées au sujet et sa compréhension confirmée.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm^3 (≥ 1,0 x 10^9/L) indépendamment de la prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (c'est-à-dire pas de G-CSF au cours des 3 derniers jours), sauf si il existe une atteinte médullaire ou une splénomégalie documentée avec une cytopénie qui s'ensuit, auquel cas un ANC de 750 cellules/mm^3 (0,75 x 10^9/L) est autorisé. De plus, il ne devrait y avoir aucun signe de myélodysplasie ou d’hypoplasie médullaire.
• Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/mm^3 (≥ 75 x 10^9/L) indépendamment du soutien transfusionnel (c'est-à-dire aucune transfusion au cours des 3 derniers jours), sauf en cas d'atteinte médullaire documentée, auquel cas numération plaquettaire de 50 000 cellules/ mm^3 (0,5 x 10^9/L) est autorisé. Les patients doivent être sensibles au soutien transfusionnel s'ils sont administrés pour une thrombocytopénie et les patients réfractaires au soutien transfusionnel ne sont pas éligibles. De plus, il ne devrait y avoir aucun signe de myélodysplasie ou d’hypoplasie médullaire.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) indépendamment du soutien transfusionnel (c'est-à-dire aucune transfusion au cours des 3 derniers jours), sauf en cas d'atteinte médullaire ou de splénomégalie documentée avec cytopénie qui s'ensuit, auquel cas hémoglobine 7 g/dL (70 g/L) est autorisé. Les patients doivent être réceptifs au soutien transfusionnel s'ils sont administrés pour une anémie et les patients réfractaires au soutien transfusionnel ne sont pas éligibles. De plus, il ne devrait y avoir aucun signe de myélodysplasie ou d’hypoplasie médullaire.
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou < 2,5 x LSN avec atteinte hépatique documentée et/ou maladie de Gilbert
• Transaminases (aspartate aminotransférase [AST] ou alanine aminotransférase [ALT]) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN avec atteinte hépatique documentée
• Clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min selon la formule Cockcroft/Gault
• Capacité à avaler des comprimés oraux
• Les patients ou leurs représentants légaux doivent être capables de lire, de comprendre et de donner leur consentement éclairé pour participer à l'essai.
• Disposé et capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole

Critère d'exclusion:

• Réception préalable d'un inhibiteur du FGFR
• Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription
• A reçu une radiothérapie antérieure administrée dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir de pneumopathie radique. Un sevrage de 2 semaines est autorisé en cas de radiothérapie palliative en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
• Un lavage de 4 semaines de la chimiothérapie cytotoxique antérieure, un lavage de 3 semaines de l'anticorps monoclonal antérieur et un lavage de 2 semaines de l'inhibiteur BTK antérieur. L'intervalle de sevrage est basé sur le dernier jour du traitement précédent jusqu'au début du médicament à l'étude (cycle 1 jour 1 [C1D1])
• Traitement anticancéreux concomitant, sauf ceux indiqués pour le cancer de la prostate et du sein

• Maladie cardiovasculaire importante définie comme :

  • Angor instable ou syndrome coronarien aigu au cours des 2 derniers mois précédant l'inscription à l'étude
  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude ou
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée par toute méthode ≤ 40 % au cours des 12 mois précédant l'inscription à l'étude
  • ≥ grade 3 du système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) pour l'insuffisance cardiaque, les arythmies incontrôlées ou symptomatiques
• Patients présentant une atteinte du SNC

• Allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)

  • La correction de l'allongement de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.

  • Correction du bloc de branche sous-jacent (BBB) ​​autorisée

    • Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque.
• Patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat devra être négatif pour l'inscription.

• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) sur la base des critères ci-dessous :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif sont exclus. Les patients présentant un anticorps anti-hépatite B positif (anti-HBc) et un AgHBs négatif nécessitent une évaluation par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B avant l'inscription. Les patients qui sont positifs à la PCR de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB seront exclus. Les patients avec un ADN anti-HBc positif et un ADN VHB négatif doivent suivre un traitement prophylactique par analogue nucléo(t)latéral pour éviter la réactivation avec une surveillance en série par PCR de l'ADN du VHB.
  • Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-hépatite C positifs. En cas de résultat positif aux anticorps anti-hépatite C, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C avant l'inscription. Les patients qui sont positifs à l'ARN de l'hépatite C seront exclus. Les patients atteints de SMZL et atteints du VHC chronique devront avoir suivi un traitement antiviral pour participer.
• Preuve d'autres affections non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, une infection systémique bactérienne, virale, fongique ou parasitaire non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles), ou un autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et un moniteur médical peut présenter un risque pour la participation du patient. Le dépistage des maladies chroniques n’est pas requis
• Deuxième tumeur maligne active sauf en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans
• êtes enceinte et allaitez
• Femmes enceintes ou allaitantes ou sujets prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à la fin de la visite de suivi de sécurité (90 jours à compter de la date de la dernière dose pour les sujets masculins)
• Antécédents et/ou signes actuels de minéralisation/calcification ectopique, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde ou les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications artérielles ou cartilagineuses/tendineuses asymptomatiques.
• Preuve actuelle d'un trouble cornéen ou rétinien cliniquement significatif confirmé par un examen ophtalmologique
• Utilisation de tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 ou d'inducteurs modérés du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont pas interdits mais doivent être évités
• Sujet ayant des antécédents d'hypovitaminose D nécessitant une dose supraphysiologique (telle que 50 000 UI de vitamine D3) pour combler la carence. Les sujets recevant des compléments alimentaires en vitamine D sont autorisés
• avez une hypersensibilité connue à l'un des excipients du pemigatinib
• Preuve actuelle d'un trouble cornéen cliniquement significatif (y compris, mais sans s'y limiter, une kératopathie bulleuse/en bande, une abrasion cornéenne, une inflammation/ulcération et une kératoconjonctivite) ou un trouble rétinien (y compris, mais sans s'y limiter, une dégénérescence maculaire/rétinienne, une rétinopathie diabétique et un décollement de la rétine), comme confirmé par examen ophtalmologique
• Patients présentant une toxicité continue de grade ≥ 2 suite à un traitement antérieur, avec des exceptions telles que l'alopécie