Пемигатиниб для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2

• Гистологически подтвержденная MCL или MZL, включая экстранодальную лимфому маргинальной зоны (EMZL)/лимфому лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT), лимфому маргинальной зоны селезенки (SMZL) и лимфому узловой маргинальной зоны (NMZL)

  • Пациенты с MALT-лимфомой желудка и пациенты с Helicobacter (H.) pylori-положительными пациентами должны пройти испытание по эрадикации H. pylori и либо не иметь права на лучевую терапию желудка, либо отказаться от нее, либо получить ее неудачу.
• По крайней мере, две предыдущие линии системной терапии и пациенты не имеют одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) доступных методов лечения или отказываются от них.

• Допускаются предварительная трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток (ауто-HCT) и Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR).

  • Пациенты с предшествующим ауто-HCT могут иметь право на участие в программе, если лечение завершено не менее чем за 3 месяца до первого лечения.
  • Пациенты, получающие CAR Т-клеточную терапию, могут иметь право на участие в программе, если лечение завершено не менее чем за 1 месяц до первого лечения.
• Пациенты должны иметь показания к системному лечению.
• Заболевание, поддающееся рентгенологическому измерению с помощью компьютерной томографии (КТ), определяемое как минимум одно поражение размером > 1,5 см или поддающееся оценке заболевание, по мнению исследователя.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, по мнению исследователя.

• Желание избежать беременности или рождения детей на основании следующих критериев:

  • Женщина недетородного возраста (т. е. хирургически стерильная с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией ИЛИ ≥ 12 месяцев аменореи)
  • Женщина детородного возраста, имеющая отрицательный результат теста на беременность при скрининге и перед введением первой дозы в первый день и согласившаяся принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с уверенностью не менее 99%) в результате скрининга посредством последующего наблюдения за безопасностью. Разрешенные методы, эффективность которых составляет не менее 99% в предотвращении беременности, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждено его понимание. Последующий тест на беременность будет проведен во время визита в конце лечения (EOT).
  • Мужчины, которые соглашаются принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства (с уверенностью не менее 99%), проходят скрининг в течение 90 дней после последнего дня лечения (1 цикл спермы). Разрешенные методы, которые эффективны в предотвращении беременности не менее чем на 99%, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждено его понимание.
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1000 клеток/мм^3 (≥ 1,0 x 10^9/л) независимо от поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) (т. е. отсутствие G-CSF в течение последних 3 дней), за исключением случаев, когда документально подтверждено поражение костного мозга или спленомегалия с последующей цитопенией, и в этом случае допустимо значение АНК 750 клеток/мм^3 (0,75 x 10^9/л). Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000 клеток/мм^3 (≥ 75 x 10^9/л) независимо от трансфузионной поддержки (т. е. отсутствие переливания крови в течение последних 3 дней), если не подтверждено поражение костного мозга; в этом случае количество тромбоцитов составляет 50 000 клеток/л. мм^3 (0,5 x 10^9/л) допустимо. Пациенты должны реагировать на трансфузионную поддержку, если ее назначают по поводу тромбоцитопении, а пациенты, рефрактерные к трансфузионной поддержке, не имеют права на нее. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л) независимо от трансфузионной поддержки (т. е. отсутствие переливания в течение последних 3 дней), за исключением случаев, когда документально подтверждено поражение костного мозга или спленомегалия с последующей цитопенией; в этом случае гемоглобин 7 г/дл (70 г/л) допустимо. Пациенты должны реагировать на трансфузионную поддержку, если она проводится по поводу анемии, а пациенты, рефрактерные к трансфузионной поддержке, не имеют права на нее. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или < 2,5 x ВГН при документальном поражении печени и/или болезни Жильбера
• Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза [АСТ] или аланинаминотрансфераза [АЛТ]) ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН при подтвержденном поражении печени
• Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта/Голта.
• Возможность глотать таблетки для перорального применения.
• Пациенты или их законные представители должны иметь возможность прочитать, понять и предоставить информированное согласие на участие в исследовании.
• Желание и возможность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и протоколе.

Критерий исключения:

• Предварительный прием ингибитора FGFR
• Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте.
• Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
• Получил предварительную лучевую терапию, назначенную в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны выздороветь от всех радиационных токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь лучевого пневмонита. Двухнедельная отмывка разрешена при паллиативном облучении при заболеваниях нецентральной нервной системы (ЦНС).
• 4-недельное отмывание от предшествующей цитотоксической химиотерапии, 3-недельное отмывание от предыдущего моноклонального антитела и 2-недельное отмывание от предыдущего ингибитора BTK. Интервал вымывания основан на последнем дне предшествующей терапии до начала приема исследуемого препарата (цикл 1, день 1 [C1D1]).
• Сопутствующая противораковая терапия, за исключением случаев рака простаты и молочной железы.

• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание определяется как:

  • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до включения в исследование.
  • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование или
  • Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) любым методом < 40% за 12 месяцев до включения в исследование.
  • ≥ 3 степень функциональной классификации сердечной недостаточности, неконтролируемых или симптоматических аритмий Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Пациенты с поражением ЦНС

• Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF).

  • Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного лекарственным средством, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо с отменой препарата, вызывающего нарушение, либо с переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF.

  • Разрешена коррекция базовой блокады пучка пучка Гиса (BBB).

    • Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами могут участвовать в программе, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.
• Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в регистрацию результат должен быть отрицательным.

• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) на основании следующих критериев:

  • Вирус гепатита B (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительными основными антителами к вирусу гепатита В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg перед включением в исследование необходимо пройти оценку полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В. Пациенты с положительным результатом ПЦР на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ будут исключены. Пациенты с положительными анти-HBc и отрицательными ДНК HBV должны получать профилактическую терапию аналогами нуклео(т)зидов для предотвращения реактивации с помощью серийного ПЦР-мониторинга ДНК HBV.
  • Вирус гепатита С (ВГС): положительные антитела к гепатиту С. Если результат теста на антитела к гепатиту C окажется положительным, перед включением в исследование пациенту необходимо будет получить отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита C. Пациенты с положительным результатом на РНК гепатита С будут исключены. Для участия пациентам с SMZL и хроническим гепатитом С необходимо будет пройти противовирусное лечение.
• Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя, медицинский монитор может представлять опасность для участия пациента. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
• Активная вторая злокачественная опухоль, за исключением случаев ремиссии и ожидаемой продолжительности жизни > 2 лет.
• Беремены и кормите грудью
• Беременные или кормящие женщины или субъекты, ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и заканчивая последующим визитом для обеспечения безопасности (90 дней с даты последней дозы для субъектов мужского пола).
• Анамнез и/или текущие признаки эктопической минерализации/кальцификации, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард или легкие, за исключением кальцифицированных лимфатических узлов и бессимптомной кальцификации артерий или хрящей/сухожилий.
• Текущие данные о клинически значимом заболевании роговицы или сетчатки, подтвержденные офтальмологическим обследованием.
• Использование любых мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или умеренных индукторов CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата. Умеренные ингибиторы CYP3A4 не запрещены, но их следует избегать.
• Субъект с историей гиповитаминоза D, требующий супрафизиологической дозы (например, 50 000 МЕ витамина D3) для восполнения дефицита. Субъектам, получающим пищевые добавки с витамином D, разрешено
• Иметь известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пемигатиниба.
• Текущие подтвержденные клинически значимые нарушения роговицы (включая, помимо прочего, буллезную/ленточную кератопатию, ссадину роговицы, воспаление/изъязвление и кератоконъюнктивит) или расстройства сетчатки (включая, помимо прочего, дегенерацию желтого пятна/сетчатки, диабетическую ретинопатию и отслойку сетчатки) при офтальмологическом обследовании
• Пациенты с продолжающейся токсичностью ≥ 2 степени от предшествующей терапии, за исключением таких случаев, как алопеция.