便携式富氢水机辅助治疗高脂血症的疗效和安全性

本研究是一项前瞻性、多中心、随机、标准对照临床试验，预计纳入 180 名受试者。 将符合本次试验条件的受试者按照2:1随机分为实验组和对照组。 实验组在一般膳食指导的基础上饮用实验装置制备的氢水，而对照组仅接受一般膳食指导，各受试者在治疗期间的饮食和生活方式基本保持不变。 本次临床试验配备了营养师，在正式试验前为受试者提供一般饮食指导。 实验组的受试者还需要接受额外的实验设备使用培训。 研究过程中，受试者需要每周3天（工作日2天，周末1天）填写在线电子日记卡，并拍照并上传当天的饮食情况，营养师会对受试者进行监测每周节食。 评估并给予指导；试用期间的高脂肪、高糖食物需要专门记录在电子日记卡中，每天的氢水摄入量、每周的烟酒摄入量和体力活动也记录在电子日记卡中。 治疗期第14天，对实验组受试者进行电话随访，主要调查实验设备的使用情况。 开始治疗后1个月、3个月、6个月，受试者回院随访，接受相应的实验室检查，并评估实验组和对照组于1个月、3个月的甘油三酯水平。个月和 6 个月。 脂质、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、小密度和高密度低密度脂蛋白、载脂蛋白 B、TNF-α 相对于基线的绝对变化和百分比变化，以研究产品性能以及治疗期间的不良事件、严重不良事件事件和设备缺陷来评估便携式氢水氢气发生器的功效和安全性。

统计方法如下：

1.统计分析的一般原则：

1. 检验标准：统一采用α=0.05双面检验，P≤0.05为有统计学意义。
2. 测量数据：我们用平均值±标准差来表示测量数据，必要时给出最小值、最大值、P25、中位数、P75等数据。 当比较两组之间或组内的治疗前后时，首先测试变量的正态性。 服从正态分布时，采用组t检验或配对t检验；当服从非正态分布时，使用非参数统计方法，例如 Wilcoxon 秩和检验或 Signed Rank 检验。 如果考虑中心或其他因素的影响，则采用协方差分析。
3. 计数资料：我们用频率及其百分比来统计描述计数资料。 治疗前后比较采用卡方检验、Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验；如果考虑中心或其他因素的影响，则采用调整中心效应的CMH卡方检验。
4. 亚组分析：必要时我们不排除亚组分析。

2.统计分析人群：

1. 完整分析集，FAS：完整分析集是根据意向治疗原则尽可能包括所有随机受试者而获得的。 所有接受至少一种治疗干预并具有至少 1 项干预后疗效评估数据（至少 1 项第 1、3 或 6 个月的 LDL-C、TG、TC、HDL-C 数据）的患者均应纳入完整的研究中。分析集。
2. 根据协议集，PPS：指完成试验并排除严重违反协议的受试者。 PPS人群包括符合以下标准的FAS人群：①饮用氢水依从性：试验期间，受试者按照方案每天饮用氢水8杯，共计1200mL； ②不存在服用方案规定禁用药物等重大违反方案的情况； ③不存在重大评价指标缺失等情况。
3. 安全分析集，SS：所有接受至少一种治疗干预并拥有至少一项干预后安全评估数据的受试者。

3.人口统计和基线统计比较：我们使用FAS集统计描述受试者的人口统计数据（性别、年龄、身高、体重）和基线数据，并测试他们在实验组和对照组之间的平衡。 其中平均值、标准差、最小值、最大值、中位数、第25个百分位和第75个百分位由测量数据描述；通过计数数据描述频率和相应的百分比；计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验描述；使用独立 t 检验或 Wilcoxon 双样本检验对定量指标进行非参数检验。

4、疗效指标统计比较：

1. 主要疗效指标：本研究采用FAS组和PPS组比较主要评价指标，即治疗3个月后，实验组间低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线的变化百分比和对照组。 使用重复测量（MMRM）的混合效应模型，以治疗组、试验中心、访问和治疗组-访问交互项作为固定因素，基线测量作为协变量，以及非结构化协方差。 该矩阵对受试者内的相关性进行建模。 分母自由度使用 Kenward-Rogers 近似计算。 如果上述模型无法收敛，则依次假设异构Toeplitz和异构一阶自回归Toeplitz。 第一个产生收敛的协方差结构用于分析。 主要疗效终点的主要分析将仅基于观察数据，不对缺失数据进行插补。 我们计算两组最小二乘均值的差异和 95% 置信区间。 如果主要指标最小二乘均值差值的95%置信区间上限小于0%，则说明实验组优于对照组。采用协方差（ANCOVA）模型进行分别比较实验组和对照组主要评价指标的敏感性分析，以及主要评价指标第3个月低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对于基线的变化百分比。 为了进行比较，使用 LOCF 估算缺失数据。 基线测量值用作协变量，治疗组和研究中心是固定效应。 计算两组最小二乘均值的差值和 95% 置信区间。 如果主要指标最小二乘均值之差的95%置信区间上限小于0%，则表明实验组优于对照组。
2. 次要疗效指标：在本研究中，我们评估了甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇、小密度低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白。 蛋白 B，肿瘤坏死因子-α。 FAS组和PPS组用于比较实验组和对照组。 第 1 个月和第 6 个月时 LDL-C 相对于基线的变化百分比将使用与主要结局指标类似的统计方法进行评估。
3. 安全性指标：我们采用卡方检验或Fisher精确检验比较两组间不良事件和严重不良事件的发生率，并将本次试验中发生的所有不良事件制成表格。

五、临床试验总样本量及确定理由：

本临床试验采用优效性检验设计。 实验组和对照组按照2:1分组。 主要评价指标为低质量指标。 分别描述为第3个月时实验组和对照组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对基线的变化百分比，假设检验成立如下：

原假设H0：T-C≥-Δ；备择假设 H1：T-C<-Δ；其中，T和C分别为实验组和对照组治疗前和治疗3个月时低密度脂蛋白胆固醇相对于基线的百分比变化的最小二乘均值，Δ为优效性截止值，本次试验的优效性截断值设置为0%。

当主要评价指标的优越性检验全部成立时，本试验的优越性成立。 因此不需要 alpha 校正。

根据样本量计算公式：根据临床文献数据，受试者饮用氢水前后的LDL-C降低约6%~18%，比安慰剂降低约6~8% 。 假设治疗前和治疗3个月后，实验组与对照组LDL-C相对基线的百分比差异为6%，标准差为12%，优越性边际为0%，单边统计检验显着性水平为0.025，功效为80%。 实验组至少有95例，对照组至少有48例。 按照20%的脱落率计算，试验组120例，对照组60例，共计180例。

6、缺失数据的处理：除非另有说明，缺失数据一般不予填写。

7.每个临床试验机构的最小和最大受试者数量以及理由：由于每个中心的患者数量存在差异，本次试验将在中心之间以竞争的方式进行。 对于某一中心，最终入组规模不应低于病例总数的10%，最大不应超过病例总数的50%。

8.临床试验结果的通过/失败标准：本临床试验采用优越性假设检验，主要评价指标是治疗3个月时LDL胆固醇相对基线的变化百分比。 如果在95%置信区间的上限下实验组与对照组的差异小于0%，则优效性检验有效。

9.统计分析软件：本实验将使用SAS 9.4或更高版本对数据进行统计分析。