新辅助放化疗联合PD-1抑制剂和PCSK9抑制剂治疗pMMR/MSS局部晚期中低位直肠癌

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书并自愿参加本研究；
2. 年龄18-75岁，男女不限；
3. 病理证实为直肠腺癌；
4. 临床MRI分期为II~III期（根据AJCC第8版）；
5. 肿瘤下缘距肛缘距离≤10cm；
6. 能够接受手术切除；
7. 能够正常吞咽药片；
8. ECOG PS 0-1；
9. 既往未接受过直肠癌抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、手术等；
10. 计划完成新辅助治疗后进行手术治疗；
11. 无手术禁忌症；

12. 正常的主要器官功能，包括：

    1. 血常规检查（首次治疗前14天内未输血或血制品，未使用G-CSF或其他造血刺激因子矫正）：

       • 中性粒细胞计数≥1.5×109/L
       • 血小板计数≥100×109/L
       • 血红蛋白≥90克/升

    2. 血液生化：

       • 总胆红素≤1.5×ULN
       • ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN，
       • 血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50 mL/min（Cocheroft-Gault公式）

    3. 凝血功能：

       • 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN
       • 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN
       • 育龄女性受试者应在开始研究药物给药前72小时内血清妊娠试验阴性，试验期间及末次给药后至少3个月内应采取有效避孕措施（如宫内节育器、避孕药等）。药丸或避孕套）；对于有育龄女性伴侣的男性受试者，在试验期间和最后一次给药后3个月内应采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 对单克隆抗体、PD-1单克隆抗体、卡培他滨或奥沙利铂过敏史；

2. 曾接受或目前正在接受以下任何治疗的历史：

   1. 任何针对肿瘤的手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等；
   2. 首次使用研究药物前2周内使用免疫抑制药物或全身类固醇治疗以实现免疫抑制（剂量>10mg/天泼尼松或同等剂量）；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用剂量>10mg/天的泼尼松或同等剂量的类固醇和肾上腺皮质激素替代疗法；
   3. 首次使用研究药物前 4 周内收到减毒活疫苗；
   4. 首次使用研究药物前4周内接受过大手术或遭受过严重外伤；
3. 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于：间质性肺炎、肠炎、肝炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（激素替代治疗后考虑纳入）；银屑病或儿童哮喘/过敏已完全治愈并且成年后不需要任何干预的患者可以考虑纳入，但需要支气管扩张剂进行医疗干预的患者不符合纳入资格；
4. 免疫缺陷病史，包括HIV阳性，或获得性或先天性免疫缺陷病，或器官移植或同种异体骨髓移植史；
5. 存在控制不佳的心脏临床症状或疾病，包括但不限于：(1) NYHA II 级或以上心力衰竭，(2) 不稳定型心绞痛，(3) 过去一年内发生过心肌梗塞，(4) 临床症状未经过临床干预或临床干预后控制不佳的明显室上性或室性心律失常；
6. 首次使用研究药物前4周内发生严重感染（CTCAE>2级），如需要住院治疗的严重肺炎、败血症、感染并发症等；基线胸部影像学提示活动性肺部炎症、首次使用研究药物前 14 天内存在感染症状和体征，或需要口服或静脉注射抗生素治疗（预防性使用抗生素除外）；
7. 病史或CT检查发现活动性肺结核感染，或入组前一年内有活动性肺结核感染史，或一年以上有活动性肺结核感染史但未经适当治疗；
8. 活动性乙型肝炎（HBV DNA≥2000 IU/mL或104拷贝/mL）、丙型肝炎（HCV抗体阳性，HCV RNA高于测定检测下限）；
9. 首次使用研究药物前5年内诊断患有其他恶性肿瘤，除非转移或死亡风险较低（5年生存率> 90%），例如经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌，可考虑纳入；
10. 孕妇或哺乳期妇女；
11. 经研究者判断存在其他可能导致研究提前终止的因素，如患有其他需要伴随治疗的严重疾病（包括精神疾病）、酗酒、吸毒、家庭或社会因素、可能影响安全性的因素或主体的合规性。