Quimiorradioterapia neoadjuvante combinada com inibidor de PD-1 e inibidor de PCSK9 para câncer retal médio-baixo localmente avançado pMMR/MSS

Critério de inclusão:

1. Assinar um termo de consentimento livre e esclarecido por escrito e participar voluntariamente deste estudo;
2. Idade entre 18 e 75 anos, homem ou mulher;
3. Adenocarcinoma do reto confirmado patologicamente;
4. Estadiado clinicamente como estágio II~III por ressonância magnética (de acordo com a 8ª edição do AJCC);
5. Distância da borda inferior do tumor à margem anal ≤10cm;
6. Capaz de ser submetido a ressecção cirúrgica;
7. Capaz de engolir comprimidos normalmente;
8. ECOG PS 0-1;
9. Nenhuma terapia antitumoral prévia para câncer retal, incluindo radioterapia, quimioterapia, cirurgia, etc.;
10. Planejar tratamento cirúrgico após conclusão da terapia neoadjuvante;
11. Sem contra-indicações para cirurgia;

12. Função normal dos principais órgãos, incluindo:

    1. Exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue ou hemoderivados nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento, sem uso de G-CSF ou outros fatores estimulantes hematopoiéticos para correção):

       • Contagem de neutrófilos ≥1,5×109/L
       • Contagem de plaquetas ≥100×109/L
       • Hemoglobina ≥90 g/L

    2. Bioquímica do sangue:

       • Bilirrubina total ≤1,5×ULN
       • ALT ≤ 2,5×ULN, AST ≤ 2,5×ULN,
       • Creatinina sérica ≤1,5×ULN ou taxa de depuração de creatinina ≥50 mL/min (fórmula de Cocheroft-Gault)

    3. Função de coagulação:

       • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN
       • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN
       • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento em estudo, e contracepção eficaz deve ser usada durante o período experimental e por pelo menos 3 meses após a última dose (como dispositivos intrauterinos, contraceptivos pílulas ou preservativos); para indivíduos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar, deve ser utilizada contracepção eficaz durante o período do ensaio e durante 3 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. História de alergia a anticorpos monoclonais, anticorpos monoclonais PD-1, capecitabina ou oxaliplatina;

2. Histórico de receber ou receber atualmente qualquer um dos seguintes tratamentos:

   1. Qualquer cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, etc., para tumores;
   2. Uso de medicamentos imunossupressores ou terapia com esteroides sistêmicos para atingir imunossupressão (dose >10mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo; inalação ou uso local de esteroides e terapia de reposição hormonal cortical adrenal com dose >10mg/dia de prednisona ou equivalente é permitida na ausência de doenças autoimunes ativas;
   3. Recebimento de vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo;
   4. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou sofreu trauma grave nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento do estudo;
3. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes, incluindo, mas não se limitando a: pneumonia intersticial, enterite, hepatite, inflamação hipofisária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo (considerado para inclusão após terapia de reposição hormonal); psoríase ou asma/alergias infantis que foram completamente resolvidas e não requerem qualquer intervenção na idade adulta podem ser consideradas para inclusão, mas pacientes que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não são elegíveis para inclusão;
4. História de imunodeficiência, incluindo HIV positivo, ou doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou história de transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea;
5. Presença de sintomas clínicos mal controlados ou doenças cardíacas, incluindo, mas não se limitando a: (1) insuficiência cardíaca classe II da NYHA ou superior, (2) angina de peito instável, (3) infarto do miocárdio no último ano, (4) clinicamente arritmias supraventriculares ou ventriculares significativas que não foram intervencionadas clinicamente ou mal controladas após intervenção clínica;
6. Infecção grave (CTCAE > grau 2) dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo, como pneumonia grave que requer hospitalização, septicemia, complicações de infecção, etc.; a imagem basal do tórax sugere inflamação pulmonar ativa, presença de sintomas e sinais de infecção nos 14 dias anteriores ao primeiro uso do medicamento em estudo ou necessidade de antibioticoterapia oral ou intravenosa, exceto para uso profilático de antibióticos;
7. Infecção ativa por tuberculose pulmonar encontrada através de histórico médico ou exame de tomografia computadorizada, ou uma história de infecção pulmonar ativa por tuberculose no último ano antes da inscrição, ou uma história de infecção pulmonar ativa por tuberculose há mais de 1 ano, mas sem tratamento adequado;
8. Hepatite B ativa (DNA do VHB ≥ 2.000 UI/mL ou 104 cópias/mL), hepatite C (anticorpo do VHC positivo e RNA do VHC superior ao limite inferior de detecção do ensaio);
9. Diagnosticados com outros tumores malignos dentro de 5 anos antes do primeiro uso do medicamento em estudo, a menos que tenham baixo risco de metástase ou morte (taxa de sobrevida em 5 anos > 90%), como carcinoma basocelular tratado adequadamente ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero, podem ser considerados para inclusão;
10. Mulheres grávidas ou lactantes;
11. Considerado pelo investigador como tendo outros fatores que podem levar ao término prematuro do estudo, como ter outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento concomitante, alcoolismo, abuso de drogas, fatores familiares ou sociais, fatores que podem afetar a segurança ou conformidade do assunto.