阿托伐他汀预防分流器植入后脑血管事件的有效性

1. 研究目的 1.1． 主要目的：评价口服阿托伐他汀预防颅内动脉瘤患者植入分流器后1年内不良脑血管事件的疗效。

1.2.次要目标：

1. 评价阿托伐他汀治疗30天和180天预防不良脑血管事件的有效性。
2. 评估阿托伐他汀治疗引流器植入后 1 年内未破裂 IA 患者的安全性。
3. 评价阿托伐他汀预防分流器植入后1年支架内狭窄事件的疗效，并探讨其对支架内狭窄程度的干预效果。

(4)评估在植入分流器后1年阿托伐他汀治疗和安慰剂治疗的动脉瘤栓塞率是否存在差异。

2. 研究假设阿托伐他汀治疗可以有效预防接受分流器植入治疗的未破裂颅内动脉瘤患者的脑血管不良事件。

3.研究设计本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、优效性临床试验，旨在评价口服阿托伐他汀预防接受分流器治疗的未破裂颅内动脉瘤患者术后脑血管事件的有效性和安全性。 受试者按1：术后当天、出院日、30±3天、180±7天和12±1个月对患者进行随访。 每个随访期由观察者评估神经学检查和 mRS 评分。 观察者根据受试者的临床症状和评分决定是否进一步进行CT/CTA、MR/MRA、DSA检查以确认是否存在脑血管事件。

4.研究对象年龄在18至75岁之间、被诊断为未破裂颅内动脉瘤并打算接受分流器治疗的患者符合所有纳入标准，但没有任何排除标准。 PLUS研究显示，分流装置治疗颅内动脉瘤后脑血管事件发生率为35.8%，以此作为参考水平。 结合我中心的回顾性分析，预计脑血管事件发生率低于13%，优于对照组的10%。 当功效为80%时，采用定性变量优效性设计的样本量估计公式，估计脱落率为15%。 每组均需入组193例患者，两组共入组386例患者。 4.1诊断标准 经CTA或MRA或DSA证实未破裂颅内动脉瘤。 4.2 纳入标准

1. 18-75岁的男性或未怀孕的女性；
2. 经 CTA、MRA 或 DSA 确认 IA 未破裂；
3. IA尺寸范围为3mm至25mm；
4. 患者和/或其授权人能够了解研究目的、自愿参与并签署知情同意书；
5. 经研究者评估可以接受分流器植入治疗的患者；
6. 愿意根据临床研究方案进行随访和评估的患者。

4.3 排除标准

1. 有阿托伐他汀治疗禁忌症的患者或对阿托伐他汀口服过敏的患者；
2. 准备怀孕、怀孕或哺乳的女性患者。
3. 除颅内动脉瘤外的其他心脑血管疾病患者。
4. 术前长期口服阿托伐他汀治疗（连续使用阿托伐他汀1个月以上）的患者。
5. IA 破裂的患者或既往 IA 接受过手术治疗的患者。
6. 服用转运蛋白抑制剂、环孢素、蛋白酶抑制剂、其他降脂产品（贝特类、依折麦布、依洛单抗）、抗酸剂、红霉素、细胞色素P450酶、秋水仙碱和其他与阿托伐他汀代谢相互作用的伴随药物。
7. 患有多发性颅内动脉瘤且1年内需要治疗≥2个颅内动脉瘤的患者；
8. 血泡样动脉瘤、梭形动脉瘤、夹层动脉瘤、假性动脉瘤、感染性动脉瘤、动静脉畸形相关动脉瘤、烟雾病相关动脉瘤患者。
9. 已知对造影剂或抗凝剂、抗血小板药物、麻醉药物、镍钛诺合金严重过敏有过敏或禁忌症的患者。
10. 经麻醉医师评估不适合静脉麻醉或气管插管全身麻醉的患者。
11. 不理解或不愿意按照临床研究方案要求进行随访评价的患者。
12. 预期寿命<3年。
13. 正在参加其他药物或医疗器械临床试验的患者。

5、盲法试验药物“阿托伐他汀钙片20mg”为白色椭圆形薄膜衣片，无味。 对照组使用“淀粉模拟片20mg”，为白色椭圆形薄膜包衣片。 该药品的外包装为铝泡罩眼包装。

为了保证试验执行过程中研究者和受试者的盲性，负责试验药物管理和配置的盲人人员将签署保密协议。 研究人员、其他盲法研究人员、受试者和申办者将无法获得有关试验药物分组分配和相关文件的任何信息。

6.端点

主要结果指标：

6.1疗效终点：1年内无新发脑血管不良事件。

包括各种原因引起的新增病例：

①出血性中风； （头部CT证实新发脑出血）

②缺血性中风； （发病后超过24小时的神经功能损害或影像学证实的新发急性脑梗死病灶）

③ 12±1个月血管造影随访，支架内狭窄程度≥50%（WASID法测量）

次要终点：

6.2 安全性终点：1年内无新的中度或严重不良事件。

满足以下条件之一：

① 肌肉相关不良事件（运动、创伤等损伤除外）； ②新发糖尿病； ③消化不良或腹痛（其他原因无法解释）； ④胆囊相关不良事件； ⑤大量出血。 ⑥所有其他符合中度或严重不良事件定义的患者。 ⑦ 新发癌症的诊断； (8)新发神经认知障碍； ⑨ 白内障。

1. 全因死亡事件（1年内）
2. 发生缺血性中风事件（1年内）
3. 新的出血性中风事件（1年内）
4. 新的支架血栓事件（1年内）
5. 新的症状性狭窄事件（1年内）
6. 血管造影随访第12±1个月时出现支架内狭窄（WASID法狭窄≥50%）。
7. 第 12±1 个月年度血管造影随访时的支架内狭窄程度（采用 WASID 方法测量） 第 12±1 个月年度血管造影随访时的目标动脉瘤栓塞率（Raymond 和 OKM 分类）