フローダイバーター移植後の脳血管イベントの予防におけるアトルバスタチンの有効性

1. 研究の目的 1.1. 主な目的：頭蓋内動脈瘤患者におけるフローダイバーター移植後 1 年以内の有害な脳血管イベントの予防における経口アトルバスタチンの有効性を評価すること。

1.2.二次的な目的:

1. 30 日後および 180 日後に有害な脳血管イベントの予防におけるアトルバスタチン治療の有効性を評価する。
2. フローダイバーター移植後 1 年以内の未破裂 IA 患者に対するアトルバスタチン治療の安全性を評価する。
3. フローダイバーター移植後 1 年でのステント内狭窄イベントの予防におけるアトルバスタチンの有効性を評価し、ステント内狭窄の程度に対するアトルバスタチンの介入効果を調査する。

そして、(4) フローダイバーター移植後 1 年目に、アトルバスタチン治療とプラセボの間で、治療した動脈瘤の塞栓形成率に差があるかどうかを評価する。

2. 研究仮説 アトルバスタチン治療は、フローダイバーター移植で治療された未破裂頭蓋内動脈瘤患者の脳血管有害事象を効果的に予防できる可能性があります。

3. 研究デザイン この研究は、フローダイバーターで治療された未破裂頭蓋内動脈瘤患者における術後脳血管イベントの予防における経口アトルバスタチンの有効性と安全性を評価するための、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照優越性臨床試験でした。 被験者プレス 1: 患者は、術後日、退院日、30±3 日、180±7 日、および 12±1 か月に追跡調査されました。 神経学的検査と mRS スコアは、各追跡期間ごとに観察者によって評価されました。 観察者は被験者の臨床症状とスコアに応じて、脳血管イベントの有無を確認するためにさらにCT/CTA、MR/MRA、DSAを実施するかどうかを決定した。

4. 研究対象者 未破裂頭蓋内動脈瘤と診断され、フローダイバーターによる治療を予定していた18～75歳の患者は、すべての包含基準を満たし、除外基準をいずれも満たさなかった。 PLUS 研究によると、フローダイバーター装置による頭蓋内動脈瘤治療後の脳血管イベントの発生率は 35.8% であり、これが基準レベルとして使用されました。 当センターの遡及的分析と組み合わせると、脳血管イベントの発生率は13%未満と予想され、対照群の10%より良好でした。 検出力が 80% の場合、質的変数の優位性設計のサンプル サイズ推定式を使用し、脱落率は 15% と推定されました。 各グループに 193 人の患者を募集する必要があり、2 つのグループに合計 386 人の患者が登録されました。 4.1 診断基準 未破裂頭蓋内動脈瘤は、CTA、MRA、または DSA によって確認されました。 4.2 包含基準

1. 18～75歳の男性または非妊娠中の女性。
2. CTA、MRA、またはDSAによって未破裂IAが確認された。
3. IA サイズは 3 mm ～ 25 mm の範囲でした。
4. 患者および/またはその権限を与えられた人は、研究の目的を理解し、自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名することができます。
5. 研究者の評価に従って、フローダイバーター埋め込みによる治療が可能な患者。
6. 臨床研究プロトコールに従って追跡調査および評価を受けることに同意した患者。

4.3 除外基準

1. アトルバスタチン治療に禁忌のある患者、またはアトルバスタチンに対する経口アレルギーのある患者。
2. 妊娠の準備中、妊娠中、または授乳中の女性患者。
3. 頭蓋内動脈瘤を除く他の心血管疾患および脳血管疾患のある患者。
4. -手術前に長期のアトルバスタチン経口療法を受けた患者（アトルバスタチンの1か月以上の継続使用）。
5. IAが破裂した患者、またはIAに対する以前の外科的治療を受けた患者。
6. 輸送タンパク質阻害剤、シクロスポリン、プロテアーゼ阻害剤、その他の脂質低下製品（フィブラート系薬剤、エゼチミブ、エボロクマブ）、制酸薬、エリスロマイシン、シトクロムP450酵素、コルヒチン、およびアトルバスタチン代謝と相互作用するその他の併用薬の服用。
7. 1年以内に2つ以上の頭蓋内動脈瘤の治療が必要な多発性頭蓋内動脈瘤患者。
8. 血豆様動脈瘤、紡錘状動脈瘤、解離性動脈瘤、仮性動脈瘤、感染性動脈瘤、動静脈奇形関連動脈瘤、もやもや病関連動脈瘤の患者。
9. 造影剤または抗凝固剤、抗血小板薬、麻酔薬、ニチノール合金に対する既知の重度のアレルギー アレルギーまたは禁忌が確立されている患者。
10. 麻酔科医の評価により、静脈麻酔や気管挿管による全身麻酔が適さない患者。
11. 臨床研究プロトコールで要求されている追跡評価を理解していない、または受けたがらない患者。
12. 平均余命は3年未満。
13. 他の医薬品または医療機器の臨床試験に参加していた患者。

5.盲検法 治験薬「アトルバスタチンカルシウム錠20mg」は、白色の楕円形のフィルムコーティング錠で、味はありません。 対照群には、白色楕円形のフィルムコーティング錠である「デンプン模倣錠20mg」を使用した。 薬剤の外箱はアルミ製のブリスターアイ包装でした。

治験の実施中に治験責任医師と被験者の盲検化を確実にするために、治験薬の投与と構成を担当する盲検化されていない担当者は機密保持契約に署名します。 研究者、他の盲検研究者、被験者、スポンサーは、グループ割り当てに関する情報や治験薬の関連文書にアクセスすることはできません。

6.エンドポイント

主な結果の尺度:

6.1 有効性エンドポイント: 1 年以内に新たな脳血管障害なし。

さまざまな理由による新たなケースを含む:

① 出血性脳卒中。 （頭部CTにより新たな脳出血を確認）

②虚血性脳卒中。 （発症後24時間以上経過した神経障害、または画像診断により新たな急性脳梗塞病変が確認された場合）

③ 12±1ヶ月で血管造影追跡、ステント内狭窄度≧50%（WASID法で測定）

二次エンドポイント:

6.2 安全性エンドポイント: 1 年以内に新たな中等度または重篤な有害事象がないこと。

次のいずれかの条件を満たします。

① 筋肉関連の有害事象（スポーツ、外傷、その他の傷害は除く）。 ② 新たに発症した糖尿病。 ③ 消化不良または腹痛（他の理由で説明できない）。 ④ 胆嚢関連の有害事象。 ⑤大量出血。 ⑥ 中等度または重篤な有害事象の定義を満たすその他すべての患者。 ⑦新たながんの診断。 (8) 新たに発症した神経認知障害。 ⑨ 白内障。

1. 全死因死亡事象（1年以内）
2. 虚血性脳卒中事象の発生（1年以内）
3. 新たな出血性脳卒中イベント（1年以内）
4. 新たなステント血栓症イベント（1年以内）
5. 新たな症候性狭窄イベント（1年以内）
6. ステント内狭窄（WASID法による狭窄≧50％）は、血管造影観察の12±1ヶ月目に発生した。
7. 12 ± 1 か月の年次血管造影追跡調査時のステント内狭窄の程度 (WASID 法で測定) 12 ± 1 か月の年次血管造影追跡調査における目標動脈瘤塞栓率 (Raymond および OKM 分類)