Efectividad de la atorvastatina en la prevención de eventos cerebrovasculares después de la implantación de un desviador de flujo

1. Objetivos del estudio 1.1. Objetivo principal: evaluar la eficacia de la atorvastatina oral para prevenir eventos cerebrovasculares adversos dentro del año posterior a la implantación del desviador de flujo en pacientes con aneurismas intracraneales.

1.2. Objetivos secundarios:

1. Evaluar la efectividad del tratamiento con atorvastatina en la prevención de eventos cerebrovasculares adversos a los 30 días y 180 días.
2. Evaluar la seguridad del tratamiento con atorvastatina en pacientes con AI no roto dentro del año posterior a la implantación del desviador de flujo.
3. Evaluar la eficacia de atorvastatina en la prevención de eventos de estenosis dentro del stent 1 año después de la implantación del desviador de flujo y explorar su efecto de intervención sobre el grado de estenosis dentro del stent.

Y (4) evaluar si existe una diferencia en la tasa de embolización de los aneurismas tratados entre el tratamiento con atorvastatina y el placebo 1 año después de la implantación del desviador de flujo.

2. Hipótesis de investigación El tratamiento con atorvastatina puede prevenir eficazmente eventos adversos cerebrovasculares en pacientes con aneurismas intracraneales no rotos tratados con implante de desviador de flujo.

3. Diseño del estudio Este estudio fue un ensayo clínico de superioridad multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la atorvastatina oral en la prevención de eventos cerebrovasculares posoperatorios en pacientes con aneurismas intracraneales no rotos tratados con desviadores de flujo. Los sujetos presionaron 1: los pacientes fueron seguidos el día postoperatorio, el día del alta, 30 ± 3 días, 180 ± 7 días y 12 ± 1 mes. Los observadores evaluaron el examen neurológico y las puntuaciones mRS en cada período de seguimiento. De acuerdo con los síntomas clínicos y las puntuaciones de los sujetos, el observador decidió si realizar más CT/CTA, MR/MRA y DSA para confirmar si había eventos cerebrovasculares.

4. Sujetos del estudio Pacientes de 18 a 75 años de edad a los que se les había diagnosticado un aneurisma intracraneal no roto y que iban a ser tratados con un desviador de flujo cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. Según el estudio PLUS, la incidencia de eventos cerebrovasculares tras el tratamiento de aneurismas intracraneales con dispositivo desviador de flujo fue del 35,8%, que se utilizó como nivel de referencia. Combinado con el análisis retrospectivo de nuestro centro, se esperaba que la incidencia de eventos cerebrovasculares fuera inferior al 13%, mejor que el 10% del grupo de control. Cuando el poder fue del 80%, se utilizó la fórmula de estimación del tamaño de la muestra para el diseño de superioridad de variables cualitativas y se estimó que la tasa de abandono era del 15%. Se requirió el reclutamiento de 193 pacientes en cada grupo y se inscribió un total de 386 pacientes en los dos grupos. 4.1 Criterios de diagnóstico Los aneurismas intracraneales no rotos se confirmaron mediante ATC, ARM o DSA. 4.2 Criterios de inclusión

1. hombres o mujeres no embarazadas de 18 a 75 años;
2. IA no interrumpida confirmada por CTA, MRA o DSA;
3. El tamaño de IA osciló entre 3 mm y 25 mm;
4. Los pacientes y/o sus personas autorizadas puedan comprender el propósito del estudio, participar voluntariamente y firmar el consentimiento informado;
5. pacientes que podrían ser tratados con implantación de desviador de flujo según la evaluación del investigador;
6. pacientes que estuvieron dispuestos a ser seguidos y evaluados según el protocolo de investigación clínica.

4.3 Criterios de exclusión

1. Pacientes con contraindicaciones para el tratamiento con atorvastatina o pacientes con alergia oral a la atorvastatina;
2. Pacientes femeninas en preparación para el embarazo, embarazo o lactancia.
3. pacientes con otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares excepto aneurismas intracraneales.
4. pacientes con tratamiento prolongado con atorvastatina oral antes de la cirugía (uso continuo de atorvastatina durante más de 1 mes).
5. pacientes con IA rota o pacientes con tratamiento quirúrgico previo para IA.
6. tomando inhibidores de las proteínas del transporte, ciclosporina, inhibidores de la proteasa, otros productos hipolipemiantes (fibratos, ezetimiba, evolocumab), antiácidos, eritromicina, enzimas del citocromo P450, colchicina y otros fármacos concomitantes que interactúan con el metabolismo de la atorvastatina.
7. pacientes con múltiples aneurismas intracraneales que requieren tratamiento de ≥2 aneurismas intracraneales en 1 año;
8. pacientes con aneurisma tipo ampolla sanguínea, aneurisma fusiforme, aneurisma disecante, pseudoaneurisma, aneurisma infeccioso, aneurisma relacionado con malformaciones arteriovenosas, aneurisma relacionado con la enfermedad de moyamoya.
9. Alergia grave conocida a los medios de contraste o a los anticoagulantes, antiplaquetarios, anestésicos, aleaciones de nitinol. Pacientes con alergias o contraindicaciones establecidas.
10. pacientes que no eran aptos para anestesia intravenosa o intubación traqueal, anestesia general según evaluación de los anestesiólogos.
11. pacientes que no entendieron o no quisieron someterse a una evaluación de seguimiento como lo exige el protocolo de investigación clínica.
12. esperanza de vida <3 años.
13. pacientes que participaban en ensayos clínicos de otros medicamentos o dispositivos médicos.

5.Método ciego El fármaco de prueba "torvastatina cálcica comprimidos de 20 mg" eran comprimidos recubiertos con película ovalados de color blanco, insípidos. En el grupo de control, se utilizó "tableta imitadora de almidón de 20 mg" como una tableta recubierta con película ovalada de color blanco. El embalaje exterior del medicamento era un blister de aluminio para los ojos.

Para garantizar el cegamiento de los investigadores y sujetos durante la ejecución del ensayo, el personal no cegado responsable de la administración y configuración del fármaco del ensayo firmará un acuerdo de confidencialidad. Los investigadores, otros investigadores ciegos, los sujetos y el patrocinador no tendrán acceso a ninguna información sobre la asignación del grupo y los documentos relacionados del fármaco del ensayo.

6.Puntos finales

Medidas de resultado primarias:

6.1 Criterio de valoración de eficacia: ningún nuevo evento adverso cerebrovascular en 1 año.

Incluyendo nuevos casos provocados por diversos motivos:

① accidente cerebrovascular hemorrágico; (Nueva hemorragia cerebral confirmada por TC craneal)

② accidente cerebrovascular isquémico; (Deterioro neurológico más de 24 horas después del inicio o nueva lesión de infarto cerebral agudo confirmada por imágenes)

③ Seguimiento angiográfico a los 12 ± 1 mes, grado de estenosis dentro del stent ≥50 % (medido mediante el método WASID)

Puntos finales secundarios:

6.2 Criterio de valoración de seguridad: ningún nuevo evento adverso moderado o grave dentro de 1 año.

Cumplir una de las siguientes condiciones:

① Eventos adversos relacionados con los músculos (se excluyeron deportes, traumatismos y otras lesiones); ② diabetes de nueva aparición; ③ Dispepsia o dolor abdominal (inexplicable por otras razones); ④ eventos adversos relacionados con la vesícula biliar; ⑤ Sangrado abundante. ⑥ todos los demás pacientes que cumplieron con la definición de eventos adversos moderados o graves. ⑦ Diagnóstico de nuevos cánceres; (8) trastornos neurocognitivos de nueva aparición; ⑨ Catarata.

1. Eventos de mortalidad por todas las causas (dentro de 1 año)
2. Eventos incidentes de accidente cerebrovascular isquémico (dentro de 1 año)
3. Nuevos eventos de accidente cerebrovascular hemorrágico (dentro de 1 año)
4. Nuevos eventos de trombosis del stent (dentro de 1 año)
5. Nuevos eventos de estenosis sintomática (dentro de 1 año)
6. La estenosis dentro del stent (estenosis ≥50 % según el método WASID) se produjo en el mes 12 ±1 de seguimiento angiográfico.
7. Grado de estenosis dentro del stent (medido mediante el método WASID) en el seguimiento angiográfico anual de 12 ± 1 mes Tasa objetivo de embolización del aneurisma en el seguimiento angiográfico anual de 12 ± 1 mes (clasificación de Raymond y OKM)