Účinnost atorvastatinu v prevenci cerebrovaskulárních příhod po implantaci Flow Diverter

1. Cíle studie 1.1. Primární cíl: Zhodnotit účinnost perorálního atorvastatinu v prevenci nežádoucích cerebrovaskulárních příhod do 1 roku po implantaci průtokového diverteru u pacientů s intrakraniálním aneuryzmatem.

1.2. Sekundární cíle:

1. Vyhodnotit účinnost léčby atorvastatinem v prevenci nežádoucích cerebrovaskulárních příhod po 30 dnech a 180 dnech.
2. Zhodnotit bezpečnost léčby atorvastatinem u pacientů s nerupturou IA do 1 roku po implantaci průtokového diverteru.
3. Zhodnotit účinnost atorvastatinu v prevenci stenóz ve stentu 1 rok po implantaci divertoru toku a prozkoumat jeho intervenční účinek na stupeň stenózy ve stentu.

A (4) vyhodnotit, zda existuje rozdíl v míře embolizace léčených aneuryzmat mezi léčbou atorvastatinem a placebem 1 rok po implantaci převaděče toku.

2. Výzkumná hypotéza Léčba atorvastatinem může účinně předcházet cerebrovaskulárním nežádoucím příhodám u pacientů s neprasknutým intrakraniálním aneuryzmatem léčených implantací průtokového diverteru.

3. Uspořádání studie Tato studie byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, klinická studie vyšší kvality, která měla zhodnotit účinnost a bezpečnost perorálního atorvastatinu v prevenci pooperačních cerebrovaskulárních příhod u pacientů s nerupturou intrakraniálních aneuryzmat léčených pomocí derivátorů průtoku. Subjekty lis 1: Pacienti byli sledováni v pooperační den, den propuštění, 30±3 dny, 180±7 dnů a 12±1 měsíc. Neurologické vyšetření a skóre mRS byly hodnoceny pozorovateli v každém období sledování. Podle klinických příznaků a skóre subjektů se pozorovatel rozhodl, zda provést další CT/CTA, MR/MRA a DSA, aby potvrdil, zda došlo k cerebrovaskulárním příhodám.

4. Subjekty studie Pacienti ve věku 18 až 75 let, kteří měli diagnostikované neprasklé intrakraniální aneuryzma a byli zamýšleni k léčbě pomocí přerušovače toku, splnili všechna kritéria pro zařazení a žádné z vylučovacích kritérií. Incidence cerebrovaskulárních příhod po léčbě intrakraniálních aneuryzmat přístrojem na přepínání toku byla dle studie PLUS 35,8 %, což bylo použito jako referenční úroveň. V kombinaci s retrospektivní analýzou našeho centra byl očekáván výskyt cerebrovaskulárních příhod nižší než 13 %, což bylo lepší než 10 % v kontrolní skupině. Když byla síla 80 %, byl použit vzorec pro odhad velikosti vzorku pro návrh nadřazenosti kvalitativních proměnných a míra odpadnutí byla odhadnuta na 15 %. Do každé skupiny bylo potřeba zařadit 193 pacientů a do dvou skupin bylo zařazeno celkem 386 pacientů. 4.1 Diagnostická kritéria Neruptura intrakraniálních aneuryzmat byla potvrzena pomocí CTA nebo MRA nebo DSA. 4.2 Kritéria zahrnutí

1. muži nebo netěhotné ženy ve věku 18-75 let;
2. Nepoškozená IA potvrzená CTA, MRA nebo DSA;
3. Velikost IA se pohybovala od 3 mm do 25 mm;
4. Pacienti a/nebo jimi pověřené osoby mohou pochopit účel studie, dobrovolně se jí zúčastnit a podepsat informovaný souhlas;
5. pacienty, kteří by mohli být léčeni implantací převaděče toku podle hodnocení zkoušejícího;
6. pacientů, kteří byli ochotni být sledováni a hodnoceni podle protokolu klinického výzkumu.

4.3 Kritéria vyloučení

1. Pacienti s kontraindikacemi léčby atorvastatinem nebo pacienti s perorální alergií na atorvastatin;
2. pacientky při přípravě na těhotenství, těhotenství nebo kojení.
3. pacientů s jinými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními onemocněními kromě intrakraniálních aneuryzmat.
4. pacientů s dlouhodobou perorální léčbou atorvastatinem před operací (nepřetržité užívání atorvastatinu déle než 1 měsíc).
5. pacientů s rupturou IA nebo pacientů s předchozí chirurgickou léčbou IA.
6. užívání inhibitorů transportních proteinů, cyklosporinu, inhibitorů proteáz, jiných přípravků snižujících lipidy (fibráty, ezetimib, evolokumab), antacidů, erythromycinu, enzymů cytochromu P450, kolchicinu a dalších současně užívaných léků, které interagují s metabolismem atorvastatinu.
7. pacienti s mnohočetnými intrakraniálními aneuryzmaty vyžadujícími léčbu ≥ 2 intrakraniálních aneuryzmat během 1 roku;
8. pacienti s aneuryzmatem podobným krevním puchýřům, vřetenovitým aneuryzmatem, disekujícím aneuryzmatem, pseudoaneuryzmatem, infekčním aneuryzmatem, aneuryzmatem souvisejícím s arteriovenózní malformací, aneuryzmatem souvisejícím s moyamoyovou chorobou.
9. známá těžká alergie na kontrastní látky nebo na antikoagulancia, protidestičkové léky, anestetika, slitinu Nitinolu Pacienti s prokázanými alergiemi nebo kontraindikacemi.
10. pacientů, kteří nebyli podle hodnocení anesteziologů vhodní pro nitrožilní anestezii nebo tracheální intubaci v celkové anestezii.
11. pacientů, kteří nerozuměli nebo nebyli ochotni podstoupit následné hodnocení, jak vyžaduje protokol klinického výzkumu.
12. délka života <3 roky.
13. pacientů, kteří se účastnili klinických zkoušek jiných léků nebo zdravotnických prostředků.

5. Slepá metoda Zkušební lék "kalcium-atorvastatin tablety 20 mg" byly bílé oválné potahované tablety bez chuti. V kontrolní skupině byla "tableta napodobující škrob 20 mg" použita jako bílá oválná tableta potažená filmem. Vnější obal léku byl hliníkový blistrový obal pro oči.

Aby bylo zajištěno oslepení vyšetřovatelů a subjektů během provádění studie, podepíše nezaslepený personál odpovědný za administraci a konfiguraci zkušebního léku dohodu o mlčenlivosti. Vyšetřovatelé, jiní zaslepení zkoušející, subjekty a zadavatel nebudou mít přístup k žádným informacím o skupinovém přiřazení a souvisejícím dokumentům zkušebního léku.

6.Koncové body

Primární měřítka výsledku:

6.1 Cílový ukazatel účinnosti: žádné nové cerebrovaskulární nežádoucí příhody během 1 roku.

Včetně nových případů způsobených různými důvody:

① hemoragická mrtvice; (Nové mozkové krvácení potvrzené CT hlavy)

② ischemická mrtvice; (Neurologické poškození více než 24 hodin po začátku nebo nová akutní léze mozkového infarktu potvrzená zobrazením)

③ Angiografické sledování za 12±1 měsíc, stupeň stenózy ve stentu ≥50 % (měřeno metodou WASID)

Sekundární koncové body:

6.2 Cílový bod bezpečnosti: žádné nové středně závažné nebo závažné nežádoucí účinky během 1 roku.

Splň jednu z následujících podmínek:

① Svalové nežádoucí příhody (sportovní, traumatická a jiná zranění byla vyloučena); ② nově vzniklý diabetes; ③ Dyspepsie nebo bolest břicha (nevysvětlitelná z jiných důvodů); ④ nežádoucí příhody související se žlučníkem; ⑤ Silné krvácení. ⑥ všichni ostatní pacienti, kteří splnili definici středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků. ⑦ Diagnostika nových druhů rakoviny; (8) nově vzniklé neurokognitivní poruchy; ⑨ Katarakta.

1. Úmrtnost ze všech příčin (do 1 roku)
2. Incident ischemické cévní mozkové příhody (do 1 roku)
3. Nové hemoragické mrtvice (do 1 roku)
4. Nové příhody trombózy stentu (do 1 roku)
5. Nové příhody symptomatické stenózy (do 1 roku)
6. Stenóza ve stentu (stenóza ≥ 50 % metodou WASID) se objevila 12. ± 1 měsíc angiografického sledování.
7. Stupeň stenózy ve stentu (měřeno metodou WASID) při ročním angiografickém sledování 12 ± 1 měsíc Cílová míra embolizace aneuryzmatu při ročním angiografickém sledování 12 ± 1 měsíc (klasifikace Raymond a OKM)