Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Vorbeugung zerebrovaskulärer Ereignisse nach der Implantation eines Flow Diverters

1. Ziele der Studie 1.1. Hauptziel: Bewertung der Wirksamkeit von oralem Atorvastatin bei der Vorbeugung unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse innerhalb eines Jahres nach der Implantation eines Flussumlenkers bei Patienten mit intrakraniellen Aneurysmen.

1.2. Sekundäre Ziele:

1. Bewertung der Wirksamkeit der Atorvastatin-Behandlung bei der Vorbeugung unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse nach 30 Tagen und 180 Tagen.
2. Bewertung der Sicherheit der Atorvastatin-Behandlung bei Patienten mit intakter IA innerhalb eines Jahres nach der Implantation des Flussumlenkers.
3. Es sollte die Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Prävention von In-Stent-Stenoseereignissen ein Jahr nach der Implantation des Flussumlenkers bewertet und seine Interventionswirkung auf den Grad der In-Stent-Stenose untersucht werden.

Und (4) um zu bewerten, ob es einen Unterschied in der Embolisationsrate behandelter Aneurysmen zwischen der Atorvastatin-Behandlung und Placebo ein Jahr nach der Implantation des Flussumlenkers gibt.

2. Forschungshypothese Die Behandlung mit Atorvastatin kann zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit nicht rupturierten intrakraniellen Aneurysmen, die mit einer Flow-Diverter-Implantation behandelt wurden, wirksam verhindern.

3. Studiendesign Bei dieser Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Überlegenheitsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Atorvastatin bei der Prävention postoperativer zerebrovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit intakten intrakraniellen Aneurysmen, die mit Flussumlenkern behandelt wurden. Probanden drücken 1: Die Patienten wurden am postoperativen Tag, am Entlassungstag, nach 30 ± 3 Tagen, nach 180 ± 7 Tagen und nach 12 ± 1 Monat nachuntersucht. Neurologische Untersuchungen und mRS-Scores wurden von Beobachtern in jedem Nachbeobachtungszeitraum ausgewertet. Basierend auf den klinischen Symptomen und den Ergebnissen der Probanden entschied der Beobachter, ob weitere CT/CTA-, MR/MRA- und DSA-Untersuchungen durchgeführt werden sollten, um zu bestätigen, ob zerebrovaskuläre Ereignisse vorlagen.

4. Probanden Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren, bei denen ein unversehrtes intrakranielles Aneurysma diagnostiziert wurde und die mit einem Flussumlenker behandelt werden sollten, erfüllten alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien. Laut der PLUS-Studie betrug die Inzidenz zerebrovaskulärer Ereignisse nach der Behandlung intrakranieller Aneurysmen mit einem Flow-Diverter-Gerät 35,8 %, was als Referenzwert diente. In Kombination mit der retrospektiven Analyse unseres Zentrums wurde eine Inzidenz zerebrovaskulärer Ereignisse von weniger als 13 % erwartet, was besser als 10 % der Kontrollgruppe war. Bei einer Aussagekraft von 80 % wurde die Formel zur Schätzung der Stichprobengröße für das Überlegenheitsdesign qualitativer Variablen verwendet und die Abbrecherquote wurde auf 15 % geschätzt. In jeder Gruppe mussten 193 Patienten rekrutiert werden, und insgesamt wurden 386 Patienten in die beiden Gruppen aufgenommen. 4.1 Diagnosekriterien Nicht rupturierte intrakranielle Aneurysmen wurden durch CTA, MRA oder DSA bestätigt. 4.2 Einschlusskriterien

1. männliche oder nicht schwangere Frauen im Alter von 18–75 Jahren;
2. Ungebrochene IA, bestätigt durch CTA, MRA oder DSA;
3. Die IA-Größe reichte von 3 mm bis 25 mm;
4. Patienten und/oder ihre autorisierten Personen können den Zweck der Studie verstehen, freiwillig daran teilnehmen und eine Einverständniserklärung unterzeichnen;
5. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit einer Flow-Diverter-Implantation behandelt werden könnten;
6. Patienten, die bereit waren, gemäß dem klinischen Forschungsprotokoll weiterbeobachtet und bewertet zu werden.

4.3 Ausschlusskriterien

1. Patienten mit Kontraindikationen für die Behandlung mit Atorvastatin oder Patienten mit oraler Allergie gegen Atorvastatin;
2. Patientinnen zur Vorbereitung auf Schwangerschaft, Schwangerschaft oder Stillzeit.
3. Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen außer intrakraniellen Aneurysmen.
4. Patienten mit langfristiger oraler Atorvastatin-Therapie vor der Operation (kontinuierliche Einnahme von Atorvastatin über mehr als 1 Monat).
5. Patienten mit rupturierter IA oder Patienten mit vorheriger chirurgischer Behandlung der IA.
6. Einnahme von Transportproteininhibitoren, Ciclosporin, Proteaseinhibitoren, anderen lipidsenkenden Produkten (Fibraten, Ezetimib, Evolocumab), Antazida, Erythromycin, Cytochrom P450-Enzymen, Colchicin und anderen Begleitmedikamenten, die mit dem Atorvastatin-Metabolismus interagieren.
7. Patienten mit mehreren intrakraniellen Aneurysmen, die eine Behandlung von ≥2 intrakraniellen Aneurysmen innerhalb eines Jahres erfordern;
8. Patienten mit blutblasenartigem Aneurysma, fusiformem Aneurysma, Dissektionsaneurysma, Pseudoaneurysma, infektiösem Aneurysma, arteriovenöser Fehlbildung bedingtem Aneurysma, Moyamoya-Krankheit bedingtem Aneurysma.
9. bekannte schwere Allergie gegen Kontrastmittel oder Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, Anästhetika, Nitinollegierungen. Patienten mit nachgewiesenen Allergien oder Kontraindikationen.
10. Patienten, die nach Einschätzung von Anästhesisten nicht für eine intravenöse Anästhesie oder eine Trachealintubation-Vollnarkose geeignet waren.
11. Patienten, die das klinische Forschungsprotokoll nicht verstanden haben oder nicht bereit waren, sich einer Nachuntersuchung zu unterziehen.
12. Lebenserwartung <3 Jahre.
13. Patienten, die an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten teilnahmen.

5. Blindmethode Das Studienmedikament „Atorvastatin-Kalziumtabletten 20 mg“ waren weiße, ovale Filmtabletten, geschmacklos. In der Kontrollgruppe wurde die „Stärke-ähnliche Tablette 20 mg“ als weiße, ovale Filmtablette verwendet. Die äußere Verpackung des Arzneimittels war eine Aluminium-Blister-Augenverpackung.

Um die Verblindung der Prüfer und Probanden während der Durchführung der Studie sicherzustellen, wird das entblindete Personal, das für die Verabreichung und Konfiguration des Prüfpräparats verantwortlich ist, eine Vertraulichkeitsvereinbarung unterzeichnen. Die Prüfer, andere verblindete Prüfer, Probanden und der Sponsor haben keinen Zugriff auf Informationen über die Gruppenzuordnung und zugehörige Dokumente des Prüfpräparats.

6. Endpunkte

Primäre Ergebnismaße:

6.1 Wirksamkeitsendpunkt: Keine neuen zerebrovaskulären unerwünschten Ereignisse innerhalb eines Jahres.

Einschließlich neuer Fälle, die aus verschiedenen Gründen verursacht wurden:

① hämorrhagischer Schlaganfall; (Neue Hirnblutung durch Kopf-CT bestätigt)

② ischämischer Schlaganfall; (Neurologische Beeinträchtigung mehr als 24 Stunden nach Beginn oder neue akute Hirninfarktläsion, bestätigt durch Bildgebung)

③ Angiographische Nachuntersuchung nach 12 ± 1 Monat, Grad der In-Stent-Stenose ≥ 50 % (gemessen mit der WASID-Methode)

Sekundäre Endpunkte:

6.2 Sicherheitsendpunkt: Keine neuen mittelschweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse innerhalb eines Jahres.

Erfüllen Sie eine der folgenden Bedingungen:

① Muskelbedingte unerwünschte Ereignisse (Sport, Trauma und andere Verletzungen wurden ausgeschlossen); ② neu aufgetretener Diabetes; ③ Dyspepsie oder Bauchschmerzen (aus anderen Gründen ungeklärt); ④ Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Gallenblase; ⑤ Starke Blutung. ⑥ alle anderen Patienten, die die Definition mittelschwerer oder schwerwiegender unerwünschter Ereignisse erfüllten. ⑦ Diagnose neuer Krebsarten; (8) neu auftretende neurokognitive Störungen; ⑨ Katarakt.

1. Gesamtmortalitätsereignisse (innerhalb eines Jahres)
2. Vorkommen von ischämischen Schlaganfällen (innerhalb eines Jahres)
3. Neue hämorrhagische Schlaganfallereignisse (innerhalb eines Jahres)
4. Neue Stentthrombose-Ereignisse (innerhalb eines Jahres)
5. Neue symptomatische Stenoseereignisse (innerhalb eines Jahres)
6. Eine In-Stent-Stenose (Stenose ≥ 50 % nach WASID-Methode) trat im 12. ± 1 Monat der angiographischen Nachuntersuchung auf.
7. Grad der In-Stent-Stenose (gemessen mit der WASID-Methode) bei der 12. ± 1-monatigen jährlichen angiographischen Nachuntersuchung Zielaneurysma-Embolisierungsrate bei der 12. ± 1-monatigen jährlichen angiographischen Nachuntersuchung (Raymond- und OKM-Klassifikation)