Effectiviteit van Atorvastatine bij het voorkomen van cerebrovasculaire voorvallen na implantatie van de Flow Diverter

1. Doelstellingen van het onderzoek 1.1. Primaire doelstelling: Het evalueren van de werkzaamheid van oraal atorvastatine bij het voorkomen van nadelige cerebrovasculaire voorvallen binnen 1 jaar na implantatie van de stroomomleider bij patiënten met intracraniale aneurysma's.

1.2. Secundaire doelstellingen:

1. Om de effectiviteit van de behandeling met atorvastatine te evalueren bij de preventie van nadelige cerebrovasculaire voorvallen na 30 dagen en 180 dagen.
2. Om de veiligheid van de behandeling met atorvastatine te evalueren bij patiënten met niet-geruptureerde IA binnen 1 jaar na implantatie van de stroomomleider.
3. Het evalueren van de werkzaamheid van atorvastatine bij de preventie van in-stentstenoses 1 jaar na de implantatie van de flow diverter, en het onderzoeken van het interventie-effect ervan op de mate van in-stentstenose.

En (4) om te evalueren of er een verschil is in de mate van embolisatie van behandelde aneurysma's tussen behandeling met atorvastatine en placebo 1 jaar na implantatie van de stroomomleider.

2. Onderzoekshypothese Behandeling met atorvastatine kan cerebrovasculaire bijwerkingen effectief voorkomen bij patiënten met niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's die worden behandeld met een flow diverter-implantatie.

3. Studieopzet Deze studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische superioriteitsstudie om de werkzaamheid en veiligheid van orale atorvastatine te evalueren bij de preventie van postoperatieve cerebrovasculaire voorvallen bij patiënten met niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's die werden behandeld met stroomomleiders. Proefpersonen drukken op 1: Patiënten werden gevolgd op de postoperatieve dag, de dag van ontslag, 30 ± 3 dagen, 180 ± 7 dagen en 12 ± 1 maand. Neurologisch onderzoek en mRS-scores werden tijdens elke follow-upperiode door waarnemers geëvalueerd. Op basis van de klinische symptomen en scores van de proefpersonen besloot de waarnemer of er nog meer CT/CTA, MR/MRA en DSA moest worden uitgevoerd om te bevestigen of er sprake was van cerebrovasculaire voorvallen.

4. Proefpersonen Patiënten van 18 tot 75 jaar met een gediagnosticeerd ongebroken intracraniaal aneurysma en die behandeld moesten worden met een stroomomleider voldeden aan alle inclusiecriteria en aan geen van de uitsluitingscriteria. Volgens het PLUS-onderzoek bedroeg de incidentie van cerebrovasculaire voorvallen na de behandeling van intracraniale aneurysma's met een stroomomleiderapparaat 35,8%, wat als referentieniveau werd gebruikt. Gecombineerd met de retrospectieve analyse van ons centrum werd verwacht dat de incidentie van cerebrovasculaire voorvallen minder dan 13% zou bedragen, wat beter was dan 10% van de controlegroep. Toen de power 80% was, werd de formule voor het schatten van de steekproefomvang voor het superioriteitsontwerp van kwalitatieve variabelen gebruikt en werd het uitvalpercentage geschat op 15%. In elke groep moesten 193 patiënten worden gerekruteerd, en in totaal werden 386 patiënten in de twee groepen opgenomen. 4.1 Diagnostische criteria Niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's werden bevestigd door CTA, MRA of DSA. 4.2 Inclusiecriteria

1. mannelijke of niet-zwangere vrouwen van 18 tot 75 jaar;
2. Ononderbroken IA bevestigd door CTA, MRA of DSA;
3. IA-grootte varieerde van 3 mm tot 25 mm;
4. Patiënten en/of hun bevoegde personen kunnen het doel van het onderzoek begrijpen, vrijwillig deelnemen en geïnformeerde toestemming ondertekenen;
5. patiënten die volgens de evaluatie van de onderzoeker behandeld zouden kunnen worden met implantatie van een stroomomleider;
6. patiënten die bereid waren te worden opgevolgd en geëvalueerd volgens het klinische onderzoeksprotocol.

4.3 Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met contra-indicaties voor behandeling met atorvastatine of patiënten met een orale allergie voor atorvastatine;
2. vrouwelijke patiënten ter voorbereiding op zwangerschap, zwangerschap of borstvoeding.
3. patiënten met andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, met uitzondering van intracraniale aneurysma's.
4. patiënten die vóór de operatie langdurig oraal met atorvastatine worden behandeld (continu gebruik van atorvastatine gedurende meer dan 1 maand).
5. patiënten met gescheurde IA of patiënten met een eerdere chirurgische behandeling voor IA.
6. het gebruik van transporteiwitremmers, cyclosporine, proteaseremmers, andere lipidenverlagende producten (fibraten, ezetimibe, evolocumab), antacida, erytromycine, cytochroom P450-enzymen, colchicine en andere gelijktijdige geneesmiddelen die een interactie aangaan met het atorvastatinemetabolisme.
7. patiënten met meerdere intracraniale aneurysma's die behandeling van ≥2 intracraniale aneurysma's binnen 1 jaar vereisen;
8. patiënten met bloedblaasachtig aneurysma, fusiform aneurysma, dissectie-aneurysma, pseudo-aneurysma, infectieus aneurysma, arterioveneuze malformatie-gerelateerd aneurysma, moyamoya-ziekte-gerelateerd aneurysma.
9. bekende ernstige allergie voor contrastmiddelen of voor antistollingsmiddelen, bloedplaatjesaggregatieremmers, anesthetica, nitinollegeringen. Patiënten met vastgestelde allergieën of contra-indicaties.
10. patiënten die volgens de evaluatie van anesthesiologen niet geschikt waren voor intraveneuze anesthesie of tracheale intubatie.
11. patiënten die de vervolgevaluatie zoals vereist door het klinische onderzoeksprotocol niet begrepen of niet bereid waren deze te ondergaan.
12. levensverwachting <3 jaar.
13. patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen of medische hulpmiddelen.

5.Blinde methode Het proefgeneesmiddel "atorvastatine calciumtabletten 20 mg" bestond uit witte, ovale, filmomhulde tabletten, smaakloos. In de controlegroep werd "zetmeelimitatietablet 20 mg" gebruikt als een witte, ovale, filmomhulde tablet. De buitenverpakking van het medicijn was een aluminium blisterverpakking voor de ogen.

Om de blindheid van de onderzoekers en proefpersonen tijdens de uitvoering van de proef te garanderen, zal het ongeblindeerde personeel dat verantwoordelijk is voor de toediening en configuratie van het proefgeneesmiddel een vertrouwelijkheidsovereenkomst ondertekenen. De onderzoekers, andere geblindeerde onderzoekers, proefpersonen en de sponsor hebben geen toegang tot enige informatie over de groepsopdracht en gerelateerde documenten van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Eindpunten

Primaire uitkomstmaten:

6.1Effectiviteitseindpunt: geen nieuwe cerebrovasculaire bijwerkingen binnen 1 jaar.

Inclusief nieuwe gevallen veroorzaakt door verschillende redenen:

① hemorragische beroerte; (Nieuwe hersenbloeding bevestigd door CT van het hoofd)

② ischemische beroerte; (Neurologische stoornis meer dan 24 uur na het begin of een nieuwe laesie door een acuut herseninfarct bevestigd door beeldvorming)

③ Angiografische follow-up na 12 ± 1 maand, mate van in-stentstenose ≥50% (gemeten met de WASID-methode)

Secundaire eindpunten:

6.2 Veiligheidseindpunt: geen nieuwe matige of ernstige bijwerkingen binnen 1 jaar.

Voldoe aan een van de volgende voorwaarden:

① Spiergerelateerde bijwerkingen (sport, trauma en andere blessures zijn uitgesloten); ② nieuwe diabetes; ③ Dyspepsie of buikpijn (om andere redenen onverklaard); ④ galblaasgerelateerde bijwerkingen; ⑤ Hevig bloeden. ⑥ alle andere patiënten die voldeden aan de definitie van matige of ernstige bijwerkingen. ⑦ Diagnose van nieuwe vormen van kanker; (8) nieuw optredende neurocognitieve stoornissen; ⑨ Staar.

1. Sterftegebeurtenissen ongeacht de oorzaak (binnen 1 jaar)
2. Incidentele ischemische beroertes (binnen 1 jaar)
3. Nieuwe voorvallen van hemorragische beroerte (binnen 1 jaar)
4. Nieuwe stenttrombose-voorvallen (binnen 1 jaar)
5. Nieuwe symptomatische stenosegebeurtenissen (binnen 1 jaar)
6. In-stentstenose (stenose ≥50% volgens WASID-methode) trad op na de 12e ± 1 maand van angiografische follow-up.
7. Mate van in-stentstenose (zoals gemeten met de WASID-methode) bij de 12e jaarlijkse angiografische follow-up van ±1 maand Beoogd aneurysma-embolisatiepercentage bij jaarlijkse angiografische follow-up van 12±1 maand (Raymond- en OKM-classificatie)