Skuteczność atorwastatyny w zapobieganiu zdarzeniom naczyniowo-mózgowym po wszczepieniu przełącznika przepływu

1. Cele badania 1.1. Cel główny: Ocena skuteczności doustnej atorwastatyny w zapobieganiu niepożądanym zdarzeniom naczyniowo-mózgowym w ciągu 1 roku po wszczepieniu odwracacza przepływu u pacjentów z tętniakami wewnątrzczaszkowymi.

1.2. Cele drugorzędne:

1. Ocena skuteczności leczenia atorwastatyną w zapobieganiu niepożądanym zdarzeniom naczyniowo-mózgowym po 30 i 180 dniach.
2. Ocena bezpieczeństwa leczenia atorwastatyną u pacjentów z niepękniętym IA w ciągu 1 roku od wszczepienia odwracacza przepływu.
3. Ocena skuteczności atorwastatyny w zapobieganiu zwężeniom w stencie po 1 roku od wszczepienia przełącznika przepływu oraz zbadanie wpływu jej interwencji na stopień zwężenia w stencie.

oraz (4) ocena, czy istnieje różnica w częstości embolizacji leczonych tętniaków pomiędzy leczeniem atorwastatyną a placebo po 1 roku od wszczepienia odwracacza przepływu.

2. Hipoteza badawcza Leczenie atorwastatyną może skutecznie zapobiegać niepożądanym zdarzeniom naczyniowo-mózgowym u pacjentów z niepękniętym tętniakiem wewnątrzczaszkowym leczonych implantacją odwracacza przepływu.

3. Projekt badania To badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym o wyższości, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa doustnej atorwastatyny w zapobieganiu pooperacyjnym zdarzeniom naczyniowo-mózgowym u pacjentów z niepękniętym tętniakiem wewnątrzczaszkowym leczonych lekami odwracającymi przepływ. Pacjenci naciśnij 1: Pacjenci byli obserwowani w dniu pooperacyjnym, w dniu wypisu, 30±3 dni, 180±7 dni i 12±1 miesiąc. W każdym okresie obserwacji obserwatorzy oceniali badanie neurologiczne i punktację mRS. Na podstawie objawów klinicznych i wyników pacjentów obserwator podejmował decyzję, czy przeprowadzić dalsze badania CT/CTA, MR/MRA i DSA, aby potwierdzić, czy wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe.

4. Uczestnicy badania Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat, u których zdiagnozowano niepęknięty tętniak wewnątrzczaszkowy i którzy mieli być leczeni za pomocą urządzenia odwracającego przepływ, spełniali wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia. Według badania PLUS częstość występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych po leczeniu tętniaków wewnątrzczaszkowych urządzeniem odwracającym przepływ wyniosła 35,8%, co przyjęto jako poziom referencyjny. W połączeniu z retrospektywną analizą naszego ośrodka oczekiwano, że częstość występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych będzie mniejsza niż 13%, co stanowi lepszy wynik niż 10% w grupie kontrolnej. Gdy moc wynosiła 80%, zastosowano wzór na oszacowanie wielkości próby w celu obliczenia wyższości zmiennych jakościowych, a współczynnik rezygnacji oszacowano na 15%. Do każdej grupy wymagano rekrutacji 193 pacjentów, a do obu grup włączono ogółem 386 pacjentów. 4.1 Kryteria diagnostyczne Niepęknięte tętniaki wewnątrzczaszkowe potwierdzono za pomocą CTA, MRA lub DSA. 4.2 Kryteria włączenia

1. mężczyźni lub kobiety niebędące w ciąży w wieku 18–75 lat;
2. Nieprzerwany IA potwierdzony przez CTA, MRA lub DSA;
3. Rozmiar IA wahał się od 3 mm do 25 mm;
4. Pacjenci i/lub osoby przez nich upoważnione mogą zrozumieć cel badania, dobrowolnie w nim uczestniczyć i podpisać świadomą zgodę;
5. pacjenci, u których według oceny badacza można zastosować implantację przerywacza przepływu;
6. pacjentów, którzy wyrazili chęć obserwacji i oceny zgodnie z protokołem badania klinicznego.

4.3 Kryteria wykluczenia

1. Pacjenci z przeciwwskazaniami do leczenia atorwastatyną lub pacjenci z doustną alergią na atorwastatynę;
2. pacjentki przygotowujące się do ciąży, ciąży lub laktacji.
3. pacjenci z innymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych z wyjątkiem tętniaków wewnątrzczaszkowych.
4. pacjenci długotrwale leczeni doustną atorwastatyną przed zabiegiem chirurgicznym (ciągłe stosowanie atorwastatyny przez ponad 1 miesiąc).
5. pacjenci z pękniętym IA lub pacjenci po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym IA.
6. przyjmujący inhibitory białek transportowych, cyklosporynę, inhibitory proteaz, inne leki hipolipemizujące (fibraty, ezetymib, ewolokumab), leki zobojętniające sok żołądkowy, erytromycynę, enzymy cytochromu P450, kolchicynę i inne jednocześnie stosowane leki oddziałujące na metabolizm atorwastatyny.
7. pacjenci z mnogimi tętniakami wewnątrzczaszkowymi wymagającymi leczenia ≥2 tętniaków wewnątrzczaszkowych w ciągu 1 roku;
8. pacjenci z tętniakiem pęcherzopodobnym, tętniakiem wrzecionowatym, tętniakiem rozwarstwiającym, tętniakiem rzekomym, tętniakiem zakaźnym, tętniakiem związanym z malformacją tętniczo-żylną, tętniakiem związanym z chorobą moyamoya.
9. znana ciężka alergia na środki kontrastowe lub leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, leki znieczulające, stop nitinolu. Pacjenci z stwierdzoną alergią lub przeciwwskazaniami.
10. pacjentów, którzy w ocenie anestezjologów nie kwalifikowali się do znieczulenia dożylnego lub intubacji dotchawiczej.
11. pacjentów, którzy nie rozumieli lub nie chcieli poddać się ocenie kontrolnej zgodnie z wymogami protokołu badania klinicznego.
12. oczekiwana długość życia <3 lata.
13. pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych innych leków lub wyrobów medycznych.

5. Metoda ślepa. Badany lek „atorwastatyna wapniowa w tabletkach 20 mg” to białe, owalne tabletki powlekane, pozbawione smaku. W grupie kontrolnej stosowano „tabletkę naśladującą skrobię 20 mg” w postaci białej owalnej tabletki powlekanej. Zewnętrznym opakowaniem leku był aluminiowy blister do oczu.

Aby zapewnić oślepienie badaczy i uczestników badania podczas realizacji badania, odślepiony personel odpowiedzialny za podawanie i konfigurację badanego leku podpisze umowę o zachowaniu poufności. Badacze, inni zaślepieni badacze, badani i sponsor nie będą mieli dostępu do żadnych informacji na temat przydziału grupowego i powiązanych dokumentów dotyczących badanego leku.

6. Punkty końcowe

Podstawowe miary wyniku:

6.1Punkt końcowy skuteczności: brak nowych zdarzeń niepożądanych ze strony naczyń mózgowych w ciągu 1 roku.

W tym nowe przypadki spowodowane różnymi przyczynami:

① udar krwotoczny; (Nowy krwotok mózgowy potwierdzony tomografią komputerową głowy)

② udar niedokrwienny; (Upośledzenie neurologiczne występujące po ponad 24 godzinach od wystąpienia lub nowe ostre uszkodzenie mózgu potwierdzone badaniem obrazowym)

③ Kontrola angiograficzna po 12±1 miesiącu, stopień zwężenia stentu ≥50% (mierzony metodą WASID)

Drugorzędne punkty końcowe:

6.2 Punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa: brak nowych umiarkowanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych w ciągu 1 roku.

Spełnij jeden z poniższych warunków:

① Zdarzenia niepożądane związane z mięśniami (wykluczono sport, urazy i inne urazy); ② cukrzyca o nowym początku; ③ Niestrawność lub ból brzucha (niewyjaśniony z innych powodów); ④ zdarzenia niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym; ⑤ Obfite krwawienie. ⑥ wszystkich pozostałych pacjentów, którzy spełnili definicję umiarkowanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych. ⑦ Diagnoza nowych nowotworów; (8) nowo powstałe zaburzenia neurokognitywne; ⑨ Zaćma.

1. Zdarzenia związane ze śmiertelnością ze wszystkich przyczyn (w ciągu 1 roku)
2. Incydent udaru niedokrwiennego (w ciągu 1 roku)
3. Nowe zdarzenia związane z udarem krwotocznym (w ciągu 1 roku)
4. Nowe zdarzenia zakrzepicy w stencie (w ciągu 1 roku)
5. Nowe objawowe zwężenia (w ciągu 1 roku)
6. Zwężenie w stencie (zwężenie ≥50% metodą WASID) wystąpiło w 12. ±1 miesiącu obserwacji angiograficznej.
7. Stopień zwężenia stentu (mierzony metodą WASID) w 12. ±1 miesiącu rocznej obserwacji angiograficznej Docelowy współczynnik embolizacji tętniaka w 12±1 miesiącu rocznej obserwacji angiograficznej (klasyfikacja Raymonda i OKM)