评估注射 LASBEAU Strong 矫正鼻唇沟功效和安全性的关键研究

1. 介绍

   透明质酸（HA）是一种糖胺聚糖，具有葡萄糖醛酸钠和N-乙酰氨基葡萄糖单元糖的重复结构，是关节液、眼玻璃体液、脐带、真皮表层等结缔组织的成分。 HA在细胞外基质中的主要功能是稳定细胞外结构并形成基质液。 HA 具有很强的亲水性，可以为皮肤提供天然水分，有助于皮肤的柔韧性和肿胀。 鉴于其在组织中的结构作用、对细胞膜的保护作用以及粘弹性，HA 是理想的皮肤填充剂。 交联是通过化学结合HA的各链将液态HA转变成柔软的固体或凝胶的过程。 通过减缓人体内HA的新陈代谢，交联HA可以产生持久的美容效果。 在改善皱纹的非手术手术中，使用可注射填充剂的软组织填充是最常进行的美容手术之一并且被广泛应用。 然而，由于各种物质引起的免疫反应，存在发生严重过敏反应的风险。 其中，由于HA是一种在所有物种中都具有相同结构的聚合物形式，因此交联且非动物稳定的HA衍生物具有更持久的功效和更少的免疫反应。 新型透明质酸填充剂是一种生物材料，含有来自细菌发酵的非动物稳定透明质酸和利多卡因（一种可减轻手术过程中疼痛的局部麻醉剂）。 该产品是一种交联HA凝胶，是一种用于组织修复的生物材料，旨在暂时改善成人面部皱纹并缓解手术过程中的疼痛。 本试验的目的是证明由含有利多卡因的 24 mg/mL 交联 HA 组成的新型 HA 填充剂对于中度至重度鼻唇沟的临时修复并不逊色于含有相同成分的传统 HA 填充剂。皱纹严重程度评定量表 (WSRS) 分数。

2. 材料和方法

2.1 试验设计

这项多中心、随机、双盲、分面临床试验于 2019 年 11 月至 2021 年 2 月在韩国的两个研究中心（牙山医疗中心和芦原乙支医疗中心）进行。 该试验方案得到了两个机构的机构审查委员会的批准，并遵循 1975 年赫尔辛基宣言的指导方针。 所有受试者在参与试验前均提供了书面知情同意书，包括签署的带照片的同意书。

2.2 试验人群

2019年11月至2020年6月，在希望暂时改善两侧法令纹的受试者中，WSRS为3或4分（不必两侧分数相同）的受试者参加试验。 年龄超过 19 岁的受试者被纳入试验。 受试者同意在试验期间不接受任何其他面部皱纹矫正治疗。 排除标准为注射HA填充剂前2周至注射后2周期间服用抗血栓药物（不包括小剂量阿司匹林治疗：100mg；最大300mg/天）；注射HA填充剂前1周至注射后1周服用维生素E制剂或NSAID制剂；既往或当前出血性疾病；筛选日期后 1 年内进行羟基磷灰石钙 (CaHA) 或聚 L-丙交酯 (PLLA) 填充剂治疗；筛查日期后 4 周内或计划在临床试验期间使用外用药物（类固醇或类视黄醇：仅适用于药品，不包括化妆品）（但是，出于治疗目的，可以使用类固醇软膏）连续 14 天内的短期）；过去 24 周内接受过抗皱治疗、痤疮疤痕治疗、整形手术（包括肉毒毒素注射）、面部擦伤或嫩肤治疗；永久性皮肤扩张植入物，例如面部软质植入物和硅胶；皮肤病；面部伤口感染；以及疤痕疙瘩或肥厚性疤痕病史。 其他排除标准是在可能怀孕的女性受试者中注射HA填充剂后的试验期内不同意采用医学上允许的方法避孕；怀孕或哺乳期；以及研究者认为不适合该测试的临床显着发现。

2.3 材料

LASBEAU Strong（ExocoBio, Inc.，首尔，韩国）是一种充满无色透明液体填充剂的研究装置，该填充剂由含有利多卡因的 24 mg/mL 交联 HA 组成，在试验中用作测试装置。

Restylane Lyft（GalDerma a Korea, Inc.，韩国首尔）是一种填充了含有利多卡因的交联 HA 的填充剂，被用作控制装置。

2.4 试验方案

在治疗访视时（第 0 周），受试者被随机决定将测试填充剂注射到哪个鼻唇沟；将对照填充剂注射到另一个鼻唇沟中。 注射 HA 填充剂后，对受试者进行 30 分钟观察，以检查不良事件 (AE)。 受试者收到受试者日记，并在受试者日记中记录AE的发生和消失2周；受试者在第 8 周归还受试者日记。 在第 8、16 和 24 周记录测试和对照填充剂注射的反应。 第 36 周的电话访问进行了额外的安全评估。 第 48 周，受试者完成试验，并评估治疗的安全性和有效性。

2.5 处理程序

在注射透明质酸填充剂之前，用消毒液清洁治疗部位。 受试者在脸部的一侧涂抹测试填充剂，在对侧涂抹对照填充剂。 注射两种填充剂后，根据需要按摩注射部位。

2.6 随机化和盲法方法

使用随机数字表进行随机化。 研究者按照受试者登记的顺序打开随机信封并注射每个 HA 填充剂。 为了在试验结束之前保持受试者和独立研究者之间的蒙眼状态，受试者和独立研究者并不知道测试填充剂和对照填充剂被注射到鼻唇沟的哪一侧。 研究人员在注射透明质酸填充剂之前立即打开随机信封，以便研究人员知道每个鼻唇沟要注射的填充剂。 在注射透明质酸填充剂之前和每次随访时，都会拍摄高质量的数码照片，包括左右鼻唇沟。 需要保证以嘴唇中线为中心，从鼻唇褶开始到下巴尖左右对称。 有关受试者的任何信息都从照片中删除，然后将照片发送给独立研究人员以评估治疗效果。

2.7 疗效评估

主要疗效指标是由三名独立研究人员评估的基线和 24 周之间 WSRS 评分的平均值差异（表 1）。 WSRS 评分首先由独立研究人员进行评估。 如果独立调查员之间的 WSRS 分数相同，则他们被接受。 如果 WSRS 分数不同，则由不同的独立研究者进行评估，并采用和解释相同值的结果。 然后计算测试组和对照组之间 WSRS 评分平均值的差异。

研究人员在每次随访时评估 WSRS 和 GAIS（全球审美改善量表）评分作为次要终点。 独立研究人员评估了第 24 周和第 48 周 WSRS 评分提高 1 分或更多分的受试者比例。 受试者治疗前的照片作为评估改善情况的参考图像。 在注射 HA 填充剂后的第 36 周（电话访视）和第 48 周进行了额外访视。 第 36 周时，进行了电话拜访以检查 AE 和伴随药物；第 48 周，受试者前往医院，拍摄注射部位的照片并进行 WSRS 或 GAIS 评估。

2.8 安全评估

HA 填充剂注射后发生的不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 以受试者人数、百分比和发生率表示。

2.9 统计分析

主要疗效终点是独立研究人员在第 24 周确定的测试组和对照组之间 WSRS 评分的平均值差异。

次要疗效终点包括以下内容：（1）研究人员计算了填充剂注射后第8、16、24和48周时测试组和对照组之间WSRS评分的平均值差异。 (2)研究者计算了填充剂注射后第8、16、24和48周时测试组和对照组之间GAIS评分的平均值差异。 （3）独立研究者计算了第24周和第48周时，与注射填充剂之前相比，试验组和对照组中WSRS评分是否提高1分或以上的受试者比例。 终点（1）和（2）的分析采用双样本t检验和Wilcoxon秩和检验。 卡方检验和Fisher精确检验用于终点分析(3)。 采用卡方检验和Fisher精确检验进行安全性分析。 比较采用显着性水平为 5% 的双尾检验。 配对 t 检验、Wilcoxon 符号秩检验和 McNemar 检验分析了实验室检查结果、生命体征和体格检查。