Stěžejní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti injekce s LASBEAU Silně při korekci nosoústních rýh

1. Úvod

   Kyselina hyaluronová (HA) je typ glykosaminoglykanu, který má opakující se strukturu glukuronátu sodného a N-acetylglukosaminového jednotkového cukru a který je znám jako složka pojivové tkáně, jako je kloubní tekutina, okulová tekutina, pupeční šňůra, povrchová vrstva dermis atd. . Hlavní funkcí HA v extracelulární matrici je stabilizovat extracelulární strukturu a vytvářet matricovou tekutinu. HA má silnou hydrofilitu a funguje jako přirozený přísun vlhkosti do pokožky, přispívá k její pružnosti a bobtnání. Vzhledem ke své strukturální roli ve tkáních, ochrannému účinku na buněčné membrány a viskoelasticitě je HA ideální jako kožní výplň. Síťování je proces, při kterém se HA v kapalném stavu přemění na měkkou pevnou látku nebo gel chemickou kombinací každého řetězce HA. Zpomalením metabolismu HA v lidském těle může mít zesíťovaná HA dlouhodobý efekt z hlediska krásy. Mezi nechirurgickými zákroky pro zlepšení vrásek je augmentace měkkých tkání pomocí injekční výplně jednou z nejčastěji prováděných kosmetických procedur a je široce používána. Existuje však riziko závažné hypersenzitivní reakce v důsledku imunitní reakce způsobené různými látkami. Mezi nimi, protože HA je forma polymeru se stejnou strukturou u všech druhů, zesíťované a na zvířatech nestabilizované deriváty HA mají déletrvající sílu a menší imunitní odpověď. Nová výplň HA je biomateriál, který obsahuje HA nestabilizovanou na zvířatech získanou z bakteriální fermentace a lidokain, lokální anestetikum, které snižuje bolest během procedury. Tento produkt je zesítěný HA gel, biomateriál pro opravu tkání, a byl vyvinut k dočasnému zlepšení mimických vrásek na obličeji dospělých a zmírnění bolesti během procedury. Cílem této studie bylo prokázat, že nová výplň HA sestávající z 24 mg/ml zesíťované HA obsahující lidokain není horší než konvenční výplň HA, která obsahuje stejnou složku pro dočasnou obnovu nasolabiálních rýh se středně těžkými až těžkými Hodnocení stupnice závažnosti vrásek (WSRS).

2. Materiály a metody

2.1 Zkušební návrh

Tato multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, rozdělená klinická studie byla provedena od listopadu 2019 do února 2021 na dvou výzkumných místech (Asan Medical Center a Nowon Eulji Medical Center) v Korejské republice. Tento zkušební protokol byl schválen institucionálním kontrolním výborem obou institucí a řídil se pokyny Helsinské deklarace z roku 1975. Všechny subjekty poskytly před účastí ve studii písemný informovaný souhlas, včetně podepsaného fotografického souhlasu.

2.2 Zkušební populace

Od listopadu 2019 do června 2020 byli mezi subjekty, které si přáli dočasné zlepšení nasolabiálních rýh na obou stranách, do studie zařazeni ti, kteří měli WSRS 3 nebo 4 body (nemuseli mít stejné skóre na obou stranách). . Do studie byli zahrnuti jedinci starší 19 let. Subjekty souhlasily, že během zkušebního období nebudou mít žádnou jinou léčbu pro korekci vrásek na obličeji. Vylučovacími kritérii bylo podávání antitrombotických činidel (s výjimkou nízkodávkové terapie aspirinem: 100 mg; maximálně 300 mg/den) 2 týdny před až 2 týdny po injekci plniv HA; podávání přípravků vitamínu E nebo přípravků NSAID 1 týden před až 1 týden po injekci plniv HA; předchozí nebo současné krvácivé poruchy; ošetření kalciumhydroxyapatitem (CaHA) nebo poly L-laktidem (PLLA) výplní do 1 roku po datu screeningu; použití topických látek (steroidy nebo retinoidy: pouze pro léčiva, s výjimkou kosmetiky) na obličeji do 4 týdnů po datu screeningu nebo plánování jejich použití během období klinického hodnocení (pro léčebné účely by však bylo možné použít steroidní masti krátké období během 14 po sobě jdoucích dnů); podávání protivráskové terapie, ošetření jizev po akné, plastická chirurgie (včetně injekce botulotoxinu), abraze obličeje nebo omlazení pleti během posledních 24 týdnů; permanentní kožní expanzní implantát, jako je měkká forma a silikon na obličeji; kožní poruchy; infekce ran na obličeji; a anamnéza keloidních nebo hypertrofických jizev. Dalšími vylučovacími kritérii byl nesouhlas s antikoncepcí lékařsky povolenou metodou ve zkušebním období po injekci výplní HA u žen, které byly pravděpodobně těhotné; těhotenství nebo kojení; a klinicky významné nálezy, které zkoušející považoval za nevhodné pro tento test.

2.3 Materiály

LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Soul, Korea), výzkumné zařízení naplněné bezbarvým průhledným kapalným plnivem sestávajícím z 24 mg/ml zesíťovaného HA obsahujícího lidokain, bylo použito jako testovací zařízení ve studii.

Jako kontrolní zařízení byl použit Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Soul, Korea), plnivo naplněné zesíťovanou HA obsahující lidokain.

2.4 Zkušební protokol

Při léčebné návštěvě (týden 0) byly subjekty randomizovány, aby se určilo, do které nasolabiální rýhy bude injikována testovací výplň; kontrolní výplň byla injikována do druhého nasolabiálního záhybu. Po injekcích HA výplně byl subjekt držen pod pozorováním po dobu 30 minut, aby se zkontrolovaly nežádoucí účinky (AE). Subjekty dostaly deník subjektu a zaznamenávaly výskyt a vymizení AE do deníku subjektu po dobu 2 týdnů; subjekty vrátily deník předmětu v týdnu 8. Odpověď na injekci testovacího a kontrolního plniva byla dokumentována v 8., 16. a 24. týdnu. Návštěva v týdnu 36 provedla dodatečné hodnocení bezpečnosti. V týdnu 48 subjekty dokončily test a vyhodnotily bezpečnost a účinnost léčby.

2.5 Postup ošetření

Před injekcemi HA výplně bylo místo ošetření vyčištěno dezinfekční kapalinou. Subjektům byla aplikována testovací výplň na jednu stranu obličeje a kontrolní výplň na kontralaterální stranu. Po injekci dvou výplní byla místa vpichu podle potřeby masírována.

2.6 Metody randomizace a zaslepení

Pro randomizaci byla použita tabulka náhodných čísel. Výzkumník otevřel randomizační obálky v pořadí, v jakém byly subjekty registrovány, a vstříkl každé HA plnivo. Aby se zachovalo zavázané oči mezi subjekty a nezávislými zkoušejícími až do konce pokusu, subjekty a nezávislí výzkumníci nevěděli, do které strany nasolabiálního záhybu byla injekčně podána testovací výplň a kontrolní výplň. Výzkumník otevřel randomizační obálku bezprostředně před injekcemi HA výplně, takže výzkumník věděl, jaké výplně mají být injikovány pro každý nasolabiální záhyb. Před injekcemi HA výplně a při každé následné návštěvě byly pořízeny vysoce kvalitní digitální fotografie, včetně levé a pravé nosoretní rýhy. Bylo nutné zajistit, aby levá a pravá strana byly symetrické od začátku rýhy nosu ke špičce brady, se středem na středovou linii rtů. Veškeré informace o subjektech byly odstraněny z fotografií, které byly poté zaslány nezávislým výzkumníkům k posouzení účinnosti léčby.

2.7 Hodnocení účinnosti

Primárním měřítkem účinnosti byly průměrné rozdíly ve skóre WSRS hodnocené třemi nezávislými výzkumníky mezi výchozím stavem a 24 týdny (tabulka 1). Skóre WSRS nejprve vyhodnotili nezávislí výzkumníci. Pokud byly výsledky WSRS mezi nezávislými vyšetřovateli stejné, byly akceptovány. Pokud byla skóre WSRS různá, byla hodnocena různými nezávislými výzkumníky a byly přijaty a interpretovány výsledky stejných hodnot. Poté byl vypočten rozdíl středních hodnot WSRS skóre mezi testovanou skupinou a kontrolní skupinou.

Výzkumníci hodnotili skóre WSRS a GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) při každé následné návštěvě jako sekundární koncové body. Nezávislí výzkumníci hodnotili podíl subjektů se zlepšením skóre WSRS o jeden nebo více bodů ve 24. a 48. týdnu. Fotografie před ošetřením subjektů sloužily jako referenční snímky pro hodnocení zlepšení. Další návštěvy byly provedeny v týdnech 36 (telefonická návštěva) a 48 po injekcích výplně HA. V týdnu 36 byla provedena návštěva za účelem kontroly AE a souběžných léků; v týdnu 48 subjekty navštívili nemocnici, vyfotografovali místa vpichu a provedli hodnocení WSRS nebo GAIS.

2.8 Posouzení bezpečnosti

Nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE), které se vyskytly po injekcích HA výplně, byly prezentovány jako počty subjektů, procenta a výskyty.

2.9 Statistické analýzy

Primárním koncovým bodem účinnosti byl průměrný rozdíl hodnot ve skóre WSRS mezi testovanou skupinou a kontrolní skupinou, jak bylo stanoveno nezávislými výzkumníky v týdnu 24.

Sekundární koncové body účinnosti zahrnovaly následující: (1) Výzkumníci vypočítali rozdíly středních hodnot ve skóre WSRS mezi testovanou skupinou a kontrolní skupinou v týdnech 8, 16, 24 a 48 po injekcích výplně. (2) Výzkumníci vypočítali rozdíly středních hodnot ve skóre GAIS mezi testovanou skupinou a kontrolní skupinou v týdnech 8, 16, 24 a 48 po injekcích výplně. (3) Nezávislí výzkumníci vypočítali, zda se poměr subjektů, jejichž skóre WSRS zlepšil o jeden nebo více bodů v testované skupině a kontrolní skupině, ve srovnání s těmi před injekcemi výplně v týdnech 24 a 48. K analýze koncových bodů (1) a (2) byl použit dvouvýběrový t-test a Wilcoxonův rank sum test. Pro analýzu koncových bodů byly použity chí-kvadrát test a Fisherův exaktní test (3). Pro bezpečnostní analýzu byly použity chí-kvadrát test a Fisherův exaktní test. Srovnání byla podrobena dvoustranným testům s 5% hladinou významnosti. Párový t-test, Wilcoxonův podepsaný rank test a McNemarův test analyzovaly výsledky laboratorních testů, vitální funkce a fyzikální vyšetření.