Pivotal studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av injektion med LASBEAU Strong i korrigering av nasolabialveck

1. Introduktion

   Hyaluronsyra (HA) är en typ av glykosaminoglykan som har en repeterande struktur av natriumglukuronat och N-acetylglukosamin enhetssocker och som är känd som en komponent i bindväv som ledvätska, ögonglasvätska, navelsträng, ytskikt av dermis, etc. . Huvudfunktionen för HA i den extracellulära matrisen är att stabilisera den extracellulära strukturen och bilda matrisvätska. HA har stark hydrofilicitet och fungerar som en naturlig tillförsel av fukt till huden, vilket bidrar till dess flexibilitet och svullnad. Med tanke på dess strukturella roll i vävnader, skyddande effekt på cellmembran och viskoelasticitet är HA idealiskt som hudfyllmedel. Tvärbindning är en process där HA i flytande tillstånd omvandlas till en mjuk fast substans eller gel genom att kemiskt kombinera varje kedja av HA. Genom att bromsa HA-metabolismen i människokroppen kan tvärbunden HA ha en långvarig effekt vad gäller skönhet. Bland icke-kirurgiska ingrepp för förbättring av rynkor är förstärkning av mjukvävnad med hjälp av ett injicerbart filler en av de vanligaste kosmetiska ingreppen och används allmänt. Det har dock funnits risk för en allvarlig överkänslighetsreaktion på grund av ett immunsvar orsakat av olika ämnen. Bland dem, eftersom HA är en form av polymer med samma struktur i alla arter, har tvärbundna och icke-djurstabiliserade HA-derivat mer långvarig kraft och mindre immunsvar. Det nya HA-fyllmedlet är ett biomaterial som innehåller icke-djurstabiliserat HA som härrör från bakteriell fermentering och lidokain, ett lokalbedövningsmedel som minskar smärta under proceduren. Denna produkt är en tvärbunden HA-gel, ett biomaterial för vävnadsreparation, och utvecklades för att tillfälligt förbättra ansiktsrynkor i det vuxna ansiktet och lindra smärta under proceduren. Syftet med denna studie var att visa att det nya HA-fyllmedlet bestående av 24 mg/ml tvärbundet HA innehållande lidokain inte var sämre än det konventionella HA-fyllmedlet, som innehåller samma ingrediens för tillfälligt återställande av nasolabialveck med måttliga till svåra Poäng för Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS).

2. Material och metoder

2.1 Provdesign

Denna multicenter, randomiserade, dubbelblinda, delade kliniska prövningen genomfördes från november 2019 till februari 2021 på två undersökningsplatser (Asan Medical Center och Nowon Eulji Medical Center) i Republiken Korea. Detta prövningsprotokoll godkändes av de båda institutionernas institutionella granskningsnämnd och följde riktlinjerna i 1975 års Helsingforsdeklaration. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke, inklusive ett undertecknat fotografiskt samtyckesformulär, innan de deltog i försöket.

2.2 Försökspopulation

Från november 2019 till juni 2020, bland försökspersoner som önskade tillfällig förbättring av de nasolabiala vecken på båda sidor, registrerades de som hade en WSRS på 3 eller 4 poäng (de måste inte ha samma poäng på båda sidor) i försöket . Försökspersoner över 19 år inkluderades i försöket. Försökspersonerna gick med på att inte ha någon annan behandling för ansiktsrynkkorrigering under försöksperioden. Uteslutningskriterierna var administrering av antitrombotiska medel (exklusive lågdosbehandling av aspirin: 100 mg; maximalt 300 mg/dag) från 2 veckor före till 2 veckor efter injektionen av HA-fyllmedlen; administrering av vitamin E-preparat eller NSAID-preparat från 1 vecka före till 1 vecka efter injektionen av HA-fyllmedlen; tidigare eller nuvarande blödningsrubbningar; kalciumhydroxiapatit (CaHA) eller poly L-laktid (PLLA) fyllmedelsbehandling inom 1 år efter screeningdatumet; användning av topikala medel (steroider eller retinoider: endast för läkemedel, exklusive kosmetika) i ansiktet inom 4 veckor efter screeningdatumet eller planerar att använda dem under den kliniska prövningsperioden (dock kan steroidsalvor användas för behandlingsändamål för en kort period inom 14 dagar i följd); administrering av antirynkterapi, behandling av akneärr, plastikkirurgi (inklusive injektion med botulinumtoxin), ansiktsnötning eller hudföryngring inom de senaste 24 veckorna; permanent hudexpansionsimplantat, såsom mjuk form och silikon i ansiktet; hudsjukdomar; sårinfektioner i ansiktet; och en historia av keloid eller hypertrofiskt ärr. Andra uteslutningskriterier var oenighet om preventivmedel med en medicinskt tillåten metod under försöksperioden efter injektionen av HA-fyllmedel bland kvinnliga försökspersoner som troligen var gravida; graviditet eller amning; och kliniskt signifikanta fynd som utredaren anser vara olämpliga för detta test.

2.3 Material

LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seoul, Korea), en undersökningsanordning fylld med ett färglöst transparent flytande fyllmedel bestående av 24 mg/ml tvärbunden HA innehållande lidokain, användes som testanordning i försöket.

Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seoul, Korea), ett fyllmedel fyllt med tvärbunden HA innehållande lidokain, användes som kontrollanordning.

2.4 Försöksprotokoll

Vid behandlingsbesöket (vecka 0) randomiserades försökspersonerna för att bestämma i vilket nasolabialveck testfyllmedlet skulle injiceras; kontrollfyllmedlet injicerades i det andra nasolabialvecket. Efter HA-fyllmedelsinjektionerna hölls försökspersonen under observation i 30 minuter för att kontrollera biverkningar (AE). Försökspersonerna fick en ämnesdagbok och registrerade förekomsten och försvinnandet av AE i ämnesdagboken under 2 veckor; försökspersonerna lämnade tillbaka ämnesdagboken vecka 8. Svaret på injektionen av test- och kontrollfyllmedel dokumenterades vid veckorna 8, 16 och 24. Vid samtalsbesöket vecka 36 genomfördes ytterligare säkerhetsanalys. Vid vecka 48 avslutade försökspersonerna prövningen och utvärderade behandlingens säkerhet och effekt.

2.5 Behandlingsförfarande

Före injektionerna med HA-fyllmedel rengjordes behandlingsstället med desinficerande vätska. Försökspersonerna applicerades på testfyllmedlet på ena sidan av ansiktet och kontrollfyllmedlet på den kontralaterala sidan. Efter injektionen av de två fyllmedlen masserades injektionsställena vid behov.

2.6 Metoder för randomisering och blindning

En slumptalstabell användes för randomisering. Utredaren öppnade randomiseringskuverten i den ordning som försökspersonerna registrerades och injicerade varje HA-fyllmedel. För att bibehålla ögonbindel mellan försökspersonerna och de oberoende utredarna fram till slutet av försöket, visste försökspersonerna och de oberoende utredarna inte på vilken sida av nasolabialvecket testfyllmedlet och kontrollfyllmedlet injicerades. Utredaren öppnade randomiseringskuvertet omedelbart före HA-fyllmedelsinjektionerna, så att utredaren visste vilka fyllmedel som skulle injiceras för varje nasolabialveck. Före HA-filler-injektionerna och vid varje uppföljningsbesök togs digitala fotografier av hög kvalitet, inklusive vänster och höger nasolabialveck. Det var nödvändigt att se till att vänster och höger sida var symmetriska från början av näsläppvecket till spetsen av hakan, centrerad på läpparnas mittlinje. All information om försökspersonerna togs bort från fotografierna, som sedan skickades till oberoende utredare för att bedöma behandlingens effektivitet.

2.7 Effektbedömning

Det primära effektmåttet var medelvärdesskillnader i WSRS-poängen utvärderade av tre oberoende utredare mellan baslinjen och 24 veckor (tabell 1). WSRS-poängen utvärderades först av de oberoende utredarna. Om WSRS-poängen var desamma bland oberoende utredare, accepterades de. Om WSRS-poängen var olika, utvärderades de av olika oberoende utredare och resultat av samma värden antogs och tolkades. Skillnaden i medelvärden för WSRS-poäng mellan testgruppen och kontrollgruppen beräknades sedan.

Utredarna utvärderade WSRS och GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) poäng vid varje uppföljningsbesök som sekundära effektmått. De oberoende utredarna utvärderade andelen försökspersoner med en förbättring i WSRS-poäng på en eller flera poäng vid veckorna 24 och 48. Försökspersonernas förbehandlingsfotografier fungerade som referensbilder för att bedöma förbättring. Ytterligare besök utfördes vid veckorna 36 (samtalsbesök) och 48 efter HA-fyllmedelsinjektionerna. Vid vecka 36 gjordes ett samtalsbesök för att kontrollera biverkningar och samtidig medicinering; vid vecka 48 besökte försökspersonerna sjukhuset, fotograferade injektionsställena och WSRS- eller GAIS-utvärdering utfördes.

2.8 Säkerhetsbedömning

Biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) som inträffade efter HA-fyllmedelsinjektioner presenterades som antal försökspersoner, procentsatser och incidenser.

2.9 Statistiska analyser

Det primära effektmåttet var medelvärdesskillnaden i WSRS-poäng mellan testgruppen och kontrollgruppen, som bestämdes av de oberoende utredarna vid vecka 24.

De sekundära effektmåtten inkluderade följande: (1) Utredarna beräknade medelvärdesskillnaderna i WSRS-poängen mellan testgruppen och kontrollgruppen vid veckorna 8, 16, 24 och 48 efter fyllmedelsinjektionerna. (2) Utredarna beräknade medelvärdesskillnaderna i GAIS-poängen mellan testgruppen och kontrollgruppen vid veckorna 8, 16, 24 och 48 efter fyllmedelsinjektionerna. (3) De oberoende utredarna beräknade om förhållandet mellan försökspersoner vars WSRS-poäng förbättrades med en eller flera poäng i testgruppen och kontrollgruppen jämfört med de före fillerinjektionerna vid veckorna 24 och 48. Tvåprovs t-testet och Wilcoxons rangsummetest användes för analyserna av endpoints (1) och (2). Chi-kvadrattestet och Fishers exakta test användes för analys av endpoints (3). Chi-kvadrattestet och Fishers exakta test användes för säkerhetsanalysen. Jämförelserna utsattes för tvåsidiga tester med 5 % signifikansnivå. Det parade t-testet, Wilcoxons signerade rangtest och McNemars test analyserade laboratorietestresultaten, vitala tecken och fysiska undersökningar.