Studio fondamentale per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione con LASBEAU potente nella correzione delle pieghe nasolabiali

1. introduzione

   L'acido ialuronico (HA) è un tipo di glicosaminoglicano che ha una struttura ripetitiva di glucuronato di sodio e zucchero unitario di N-acetilglucosamina ed è noto come componente del tessuto connettivo come liquido articolare, liquido oculovitreo, cordone ombelicale, strato superficiale del derma, ecc. . La funzione principale dell'HA nella matrice extracellulare è stabilizzare la struttura extracellulare e formare il fluido della matrice. L'HA ha una forte idrofilia e funziona come un naturale apporto di umidità alla pelle, contribuendo alla sua flessibilità e gonfiore. Considerando il suo ruolo strutturale nei tessuti, l'effetto protettivo sulle membrane cellulari e la viscoelasticità, l'HA è ideale come riempitivo cutaneo. La reticolazione è un processo in cui l'HA allo stato liquido viene trasformato in un solido morbido o in un gel combinando chimicamente ciascuna catena di HA. Rallentando il metabolismo dell'HA nel corpo umano, l'HA reticolato può avere un effetto duraturo in termini di bellezza. Tra le procedure non chirurgiche per il miglioramento delle rughe, l’aumento dei tessuti molli mediante filler iniettabili è una delle procedure cosmetiche eseguite più frequentemente ed è ampiamente applicata. Tuttavia, esiste il rischio di una grave reazione di ipersensibilità dovuta a una risposta immunitaria causata da varie sostanze. Tra questi, poiché l’HA è una forma di polimero con la stessa struttura in tutte le specie, i derivati ​​​​di HA reticolati e non stabilizzati su animali hanno un potere più duraturo e una minore risposta immunitaria. Il nuovo riempitivo HA è un biomateriale che contiene HA non stabilizzato su animali derivato dalla fermentazione batterica e lidocaina, un anestetico locale che riduce il dolore durante la procedura. Questo prodotto è un gel HA reticolato, un biomateriale per la riparazione dei tessuti, ed è stato sviluppato per migliorare temporaneamente le rughe del viso nel viso adulto e alleviare il dolore durante la procedura. Lo scopo di questo studio era dimostrare che il nuovo riempitivo HA costituito da 24 mg/mL di HA reticolato contenente lidocaina non era inferiore al riempitivo HA convenzionale, che contiene lo stesso ingrediente per il ripristino temporaneo delle pieghe nasolabiali con lesioni da moderate a gravi. Punteggi della Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS).

2. Materiali e metodi

2.1 Progetto di prova

Questo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e split-face è stato condotto da novembre 2019 a febbraio 2021 in due centri sperimentali (Asan Medical Center e Nowon Eulji Medical Center) nella Repubblica di Corea. Questo protocollo di sperimentazione è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale di entrambe le istituzioni e ha seguito le linee guida della Dichiarazione di Helsinki del 1975. Tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto, compreso un modulo di consenso fotografico firmato, prima della partecipazione allo studio.

2.2 Popolazione sperimentale

Da novembre 2019 a giugno 2020, tra i soggetti che desideravano un miglioramento temporaneo delle pieghe naso-labiali su entrambi i lati, sono stati arruolati nello studio quelli che avevano un WSRS di 3 o 4 punti (non dovevano avere lo stesso punteggio su entrambi i lati). . Sono stati inclusi nello studio soggetti di età superiore a 19 anni. I soggetti hanno concordato di non sottoporsi ad alcun altro trattamento per la correzione delle rughe del viso durante il periodo di prova. I criteri di esclusione erano la somministrazione di agenti antitrombotici (esclusa la terapia con aspirina a basso dosaggio: 100 mg; massimo 300 mg/giorno) da 2 settimane prima a 2 settimane dopo l'iniezione dei riempitivi di HA; somministrazione di preparati di vitamina E o preparati di FANS da 1 settimana prima a 1 settimana dopo l'iniezione dei riempitivi di HA; disturbi emorragici precedenti o attuali; trattamento con riempitivo di idrossiapatite di calcio (CaHA) o poli L-lattide (PLLA) entro 1 anno dalla data di screening; uso di agenti topici (steroidi o retinoidi: solo per prodotti farmaceutici, esclusi i cosmetici) sul viso entro 4 settimane dalla data dello screening o pianificazione del loro utilizzo durante il periodo della sperimentazione clinica (tuttavia, a fini terapeutici, le pomate steroidee potrebbero essere utilizzate per un breve periodo entro 14 giorni consecutivi); somministrazione di terapia antirughe, trattamento di cicatrici da acne, chirurgia plastica (compresa l'iniezione di tossina botulinica), abrasione facciale o ringiovanimento della pelle nelle ultime 24 settimane; impianto di espansione permanente della pelle, come forma morbida e silicone sul viso; disturbi della pelle; infezioni della ferita sul viso; e una storia di cicatrice cheloide o ipertrofica. Altri criteri di esclusione erano il disaccordo con la contraccezione mediante un metodo consentito dal punto di vista medico per il periodo di prova dopo l'iniezione dei riempitivi di HA tra soggetti di sesso femminile probabilmente in gravidanza; gravidanza o allattamento; e risultati clinicamente significativi considerati inappropriati per questo test dallo sperimentatore.

2.3 Materiali

Come dispositivo di test nello studio è stato utilizzato LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seoul, Corea), un dispositivo sperimentale riempito con un riempitivo liquido trasparente incolore costituito da 24 mg/ml di HA reticolato contenente lidocaina.

Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seoul, Corea), un riempitivo riempito con HA reticolato contenente lidocaina, è stato utilizzato come dispositivo di controllo.

2.4 Protocollo di prova

Alla visita di trattamento (settimana 0), i soggetti sono stati randomizzati per determinare in quale piega nasolabiale sarebbe stato iniettato il riempitivo di prova; nell'altra piega nasolabiale è stato iniettato il filler di controllo. Dopo le iniezioni del filler HA, il soggetto è stato tenuto sotto osservazione per 30 minuti per verificare la presenza di eventi avversi (EA). I soggetti hanno ricevuto un diario del soggetto e hanno registrato il verificarsi e la scomparsa degli eventi avversi nel diario del soggetto per 2 settimane; i soggetti hanno restituito il diario del soggetto alla settimana 8. La risposta all'iniezione dei riempitivi di prova e di controllo è stata documentata alle settimane 8, 16 e 24. La visita di chiamata alla settimana 36 ha effettuato un'ulteriore valutazione della sicurezza. Alla settimana 48, i soggetti hanno completato lo studio e valutato la sicurezza e l’efficacia del trattamento.

2.5 Procedura di trattamento

Prima delle iniezioni del riempitivo HA, il sito di trattamento è stato pulito con liquido disinfettante. Ai soggetti è stato applicato il filler di prova su un lato del viso e il filler di controllo sul lato controlaterale. Dopo l'iniezione dei due filler, i siti di iniezione sono stati massaggiati secondo necessità.

2.6 Metodi di randomizzazione e accecamento

Per la randomizzazione è stata utilizzata una tabella di numeri casuali. Lo sperimentatore ha aperto le buste di randomizzazione nell'ordine in cui i soggetti erano stati registrati e ha iniettato ciascun riempitivo HA. Per mantenere il bendaggio tra i soggetti e i ricercatori indipendenti fino alla fine dello studio, i soggetti e i ricercatori indipendenti non sapevano in quale lato della piega nasolabiale fossero stati iniettati il ​​riempitivo di prova e quello di controllo. Il ricercatore ha aperto la busta di randomizzazione immediatamente prima delle iniezioni del riempitivo HA, in modo che conoscesse i riempitivi da iniettare per ciascuna piega nasolabiale. Prima delle iniezioni del filler HA e ad ogni visita di follow-up, sono state scattate fotografie digitali di alta qualità, comprese le pieghe nasolabiali sinistra e destra. Era necessario assicurarsi che i lati sinistro e destro fossero simmetrici dall'inizio della piega del labbro del naso fino alla punta del mento, centrati sulla linea centrale delle labbra. Qualsiasi informazione sui soggetti è stata rimossa dalle fotografie, che sono state poi inviate a ricercatori indipendenti per valutare l'efficacia del trattamento.

2.7 Valutazione dell'efficacia

La misura primaria di efficacia era costituita dalle differenze del valore medio nei punteggi WSRS valutati da tre ricercatori indipendenti tra il basale e 24 settimane (Tabella 1). I punteggi WSRS sono stati inizialmente valutati da ricercatori indipendenti. Se i punteggi WSRS erano gli stessi tra gli investigatori indipendenti, venivano accettati. Se i punteggi WSRS erano diversi, venivano valutati da diversi ricercatori indipendenti e i risultati con gli stessi valori venivano adottati e interpretati. È stata quindi calcolata la differenza nei valori medi dei punteggi WSRS tra il gruppo test e il gruppo di controllo.

I ricercatori hanno valutato i punteggi WSRS e GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) ad ogni visita di follow-up come endpoint secondari. I ricercatori indipendenti hanno valutato la percentuale di soggetti con un miglioramento nei punteggi WSRS di uno o più punti alle settimane 24 e 48. Le fotografie pretrattamento dei soggetti sono servite come immagini di riferimento per valutare il miglioramento. Ulteriori visite sono state effettuate alle settimane 36 (visita di chiamata) e 48 dopo le iniezioni del filler di HA. Alla settimana 36 è stata effettuata una visita di chiamata per verificare la presenza di eventi avversi e farmaci concomitanti; alla settimana 48, i soggetti hanno visitato l'ospedale, hanno scattato fotografie dei siti di iniezione ed è stata eseguita la valutazione WSRS o GAIS.

2.8 Valutazione della sicurezza

Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) che si sono verificati in seguito alle iniezioni di riempitivi di HA sono stati presentati come numero di soggetti, percentuali e incidenze.

2.9 Analisi statistiche

L'endpoint primario di efficacia era la differenza del valore medio nei punteggi WSRS tra il gruppo di test e il gruppo di controllo, come determinato da ricercatori indipendenti alla settimana 24.

Gli endpoint secondari di efficacia includevano quanto segue: (1) I ricercatori hanno calcolato le differenze del valore medio nei punteggi WSRS tra il gruppo di test e il gruppo di controllo alle settimane 8, 16, 24 e 48 dopo le iniezioni di riempitivo. (2) I ricercatori hanno calcolato le differenze del valore medio nei punteggi GAIS tra il gruppo di test e il gruppo di controllo alle settimane 8, 16, 24 e 48 dopo le iniezioni di riempitivo. (3) I ricercatori indipendenti hanno calcolato se il rapporto dei soggetti i cui punteggi WSRS sono migliorati di uno o più punti nel gruppo di test e nel gruppo di controllo rispetto a quelli prima delle iniezioni di riempitivo alle settimane 24 e 48. Per l'analisi degli endpoint (1) e (2) sono stati utilizzati il ​​t-test a due campioni e il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Per l'analisi degli endpoint sono stati utilizzati il ​​test chi quadrato e il test esatto di Fisher (3). Per l'analisi della sicurezza sono stati utilizzati il ​​test chi quadrato e il test esatto di Fisher. I confronti sono stati sottoposti a test a due code con un livello di significatività del 5%. Il test t accoppiato, il test dei ranghi firmati di Wilcoxon e il test di McNemar hanno analizzato i risultati dei test di laboratorio, i segni vitali e gli esami fisici.