Kluczowe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo wstrzyknięć preparatu LASBEAU Strong w korekcji fałdów nosowo-wargowych

1. Wstęp

   Kwas hialuronowy (HA) to rodzaj glikozaminoglikanu, który ma powtarzalną strukturę składającą się z glukuronianu sodu i cukru jednostkowego N-acetyloglukozaminy i jest znany jako składnik tkanki łącznej, takiej jak płyn stawowy, płyn oczno-szklisty, pępowina, warstwa powierzchniowa skóry właściwej itp. . Główną funkcją HA w macierzy pozakomórkowej jest stabilizacja struktury zewnątrzkomórkowej i tworzenie płynu matrix. HA ma silną hydrofilowość i pełni funkcję naturalnego zaopatrzenia skóry w wilgoć, przyczyniając się do jej elastyczności i obrzęku. Ze względu na swoją rolę strukturalną w tkankach, działanie ochronne na błony komórkowe i lepkosprężystość, HA idealnie nadaje się jako wypełniacz skóry. Sieciowanie to proces, w którym HA w stanie ciekłym przekształca się w miękkie ciało stałe lub żel poprzez chemiczne połączenie każdego łańcucha HA. Spowalniając metabolizm HA w organizmie człowieka, usieciowany HA może mieć długotrwały wpływ na urodę. Wśród niechirurgicznych zabiegów redukcji zmarszczek, powiększanie tkanek miękkich za pomocą wstrzykiwanego wypełniacza jest jednym z najczęściej wykonywanych zabiegów kosmetycznych i ma szerokie zastosowanie. Istnieje jednak ryzyko wystąpienia poważnej reakcji nadwrażliwości na skutek odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez różne substancje. Wśród nich, ponieważ HA jest formą polimeru o tej samej strukturze u wszystkich gatunków, usieciowane i niestabilizowane na zwierzętach pochodne HA mają dłuższą moc i słabszą odpowiedź immunologiczną. Nowy wypełniacz HA to biomateriał zawierający HA pochodzący z fermentacji bakteryjnej nieustabilizowany przez zwierzęta oraz lidokainę, miejscowy środek znieczulający, który zmniejsza ból podczas zabiegu. Ten produkt to usieciowany żel HA, biomateriał do naprawy tkanek, opracowany w celu tymczasowej poprawy zmarszczek mimicznych na twarzy osoby dorosłej i łagodzenia bólu podczas zabiegu. Celem tego badania było wykazanie, że nowy wypełniacz HA składający się z 24 mg/ml usieciowanego HA zawierającego lidokainę nie jest gorszy od konwencjonalnego wypełniacza HA, który zawiera ten sam składnik do tymczasowej odbudowy fałdów nosowo-wargowych z umiarkowanymi do ciężkich Wyniki w skali oceny ciężkości zmarszczek (WSRS).

2. Materiały i metody

2.1 Projekt próbny

To wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i podzieloną twarzą przeprowadzono od listopada 2019 r. do lutego 2021 r. w dwóch ośrodkach badawczych (Asan Medical Center i Nowon Eulji Medical Center) w Republice Korei. Ten protokół próbny został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję odwoławczą obu instytucji i był zgodny z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej z 1975 roku. Wszyscy badani wyrazili pisemną świadomą zgodę, w tym podpisany formularz zgody ze zdjęciem, przed udziałem w badaniu.

2.2 Populacja próbna

Od listopada 2019 r. do czerwca 2020 r. do badania włączono osoby, które chciały tymczasowej poprawy fałdów nosowo-wargowych po obu stronach, osoby, które uzyskały WSRS na poziomie 3 lub 4 punktów (nie musiały mieć tego samego wyniku po obu stronach). . Do badania włączono osoby w wieku powyżej 19 lat. Badani zgodzili się, że w okresie próbnym nie będą poddawani żadnemu innemu zabiegowi korekcji zmarszczek twarzy. Kryteriami wykluczenia było podawanie leków przeciwzakrzepowych (z wyłączeniem terapii aspiryną w małych dawkach: 100 mg; maksymalnie 300 mg/dobę) od 2 tygodni przed do 2 tygodni po wstrzyknięciu wypełniaczy HA; podawanie preparatów witaminy E lub NLPZ od 1 tygodnia przed do 1 tygodnia po wstrzyknięciu wypełniaczy HA; wcześniejsze lub obecne zaburzenia krwawienia; leczenie wypełniaczem hydroksyapatytem wapnia (CaHA) lub poli L-laktydem (PLLA) w ciągu 1 roku od daty badania przesiewowego; stosowanie środków miejscowych (sterydów lub retinoidów: wyłącznie do celów farmaceutycznych, z wyłączeniem kosmetyków) na twarz w ciągu 4 tygodni od daty badania przesiewowego lub planowanie ich stosowania w okresie badania klinicznego (jednak w celach leczniczych można stosować maści steroidowe przez krótki okres w ciągu 14 kolejnych dni); zastosowanie terapii przeciwzmarszczkowej, leczenia blizn potrądzikowych, chirurgii plastycznej (w tym wstrzyknięcia toksyny botulinowej), otarć twarzy lub odmładzania skóry w ciągu ostatnich 24 tygodni; implant trwałego powiększania skóry, taki jak miękka forma i silikon na twarzy; schorzenia skóry; infekcje ran na twarzy; oraz historia blizny keloidowej lub przerostowej. Inne kryteria wykluczenia obejmowały brak zgody na antykoncepcję medycznie dopuszczoną w okresie próbnym po wstrzyknięciu wypełniaczy HA wśród kobiet, które prawdopodobnie były w ciąży; ciąża lub laktacja; oraz istotne klinicznie wyniki uznane przez badacza za nieodpowiednie dla tego testu.

2.3 Materiały

Jako urządzenie testowe w badaniu wykorzystano urządzenie badawcze LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seul, Korea) wypełnione bezbarwnym, przezroczystym ciekłym wypełniaczem składającym się z 24 mg/ml usieciowanego HA zawierającego lidokainę.

Jako urządzenie kontrolne zastosowano Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seul, Korea), wypełniacz wypełniony usieciowanym HA zawierającym lidokainę.

2.4 Protokół próbny

Podczas wizyty terapeutycznej (tydzień 0) pacjentów przydzielono losowo w celu ustalenia, w który fałd nosowo-wargowy zostanie wstrzyknięty wypełniacz testowy; wypełniacz kontrolny wstrzyknięto w drugi fałd nosowo-wargowy. Po wstrzyknięciu wypełniacza HA, osobnika obserwowano przez 30 minut w celu sprawdzenia, czy nie występują zdarzenia niepożądane (AE). Pacjenci otrzymali dzienniczek pacjenta i przez 2 tygodnie odnotowywali w nim występowanie i zanikanie działań niepożądanych; badani zwrócili dzienniczek pacjenta w 8. tygodniu. Odpowiedź na wstrzyknięcie wypełniaczy testowych i kontrolnych udokumentowano w 8, 16 i 24 tygodniu. Podczas wizyty telefonicznej w 36. tygodniu przeprowadzono dodatkową ocenę bezpieczeństwa. W 48. tygodniu uczestnicy zakończyli badanie i ocenili bezpieczeństwo i skuteczność leczenia.

2.5 Procedura leczenia

Przed wstrzyknięciem wypełniacza HA miejsce zabiegu zostało oczyszczone płynem dezynfekującym. Badanym nałożono wypełniacz testowy na jedną stronę twarzy, a wypełniacz kontrolny na przeciwną stronę. Po wstrzyknięciu dwóch wypełniaczy miejsca wstrzyknięcia w razie potrzeby masowano.

2.6 Metody randomizacji i zaślepiania

Do randomizacji wykorzystano tabelę liczb losowych. Badacz otworzył koperty randomizacyjne w kolejności, w jakiej badani byli rejestrowani, i wstrzyknął każdy wypełniacz HA. Aby zachować zawiązane oczy pomiędzy uczestnikami a niezależnymi badaczami do końca badania, badani i niezależni badacze nie wiedzieli, w którą stronę fałdu nosowo-wargowego wstrzyknięto wypełniacz testowy i wypełniacz kontrolny. Badacz otworzył kopertę randomizacyjną bezpośrednio przed wstrzyknięciem wypełniacza HA, tak aby wiedział, jakie wypełniacze należy wstrzyknąć w każdy fałd nosowo-wargowy. Przed wstrzyknięciem wypełniacza HA i podczas każdej wizyty kontrolnej wykonywano wysokiej jakości zdjęcia cyfrowe, obejmujące lewy i prawy fałd nosowo-wargowy. Należało zadbać o to, aby lewa i prawa strona były symetryczne od początku fałdu wargi nosa do czubka brody, wyśrodkowane na linii środkowej warg. Ze zdjęć usunięto wszelkie informacje na temat badanych, które następnie przesłano niezależnym badaczom w celu oceny skuteczności leczenia.

2.7 Ocena skuteczności

Podstawową miarą skuteczności były średnie różnice w wynikach WSRS ocenionych przez trzech niezależnych badaczy pomiędzy wartością wyjściową a 24 tygodniem (Tabela 1). Wyniki WSRS zostały najpierw ocenione przez niezależnych badaczy. Jeśli wyniki WSRS były takie same wśród niezależnych badaczy, zostały zaakceptowane. Jeśli wyniki WSRS były różne, oceniali je różni niezależni badacze, a wyniki o tych samych wartościach przyjmowano i interpretowano. Następnie obliczono różnicę średnich wartości wyników WSRS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną.

Badacze oceniali wyniki WSRS i GAIS (Globalna Skala Poprawy Estetyki) podczas każdej wizyty kontrolnej jako drugorzędowe punkty końcowe. Niezależni badacze ocenili odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa wyników WSRS o jeden lub więcej punktów w 24. i 48. tygodniu. Zdjęcia badanych przed leczeniem posłużyły jako obrazy referencyjne do oceny poprawy. Dodatkowe wizyty przeprowadzono w 36. tygodniu (wizyta telefoniczna) i 48. po wstrzyknięciu wypełniacza HA. W 36. tygodniu przeprowadzono wizytę telefoniczną w celu sprawdzenia, czy nie występują działania niepożądane i stosowane jednocześnie leki; w 48. tygodniu pacjenci odwiedzili szpital, sfotografowali miejsca wstrzyknięć i dokonano oceny WSRS lub GAIS.

2.8 Ocena bezpieczeństwa

Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE), które wystąpiły po wstrzyknięciu wypełniacza HA, przedstawiono jako liczbę pacjentów, wartości procentowe i częstość występowania.

2.9 Analizy statystyczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia różnica wartości wyników WSRS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną, określona przez niezależnych badaczy w 24. tygodniu.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały: (1) Badacze obliczyli średnie różnice w wynikach WSRS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w 8, 16, 24 i 48 tygodniu po wstrzyknięciu wypełniacza. (2) Badacze obliczyli średnie różnice w wynikach GAIS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w 8, 16, 24 i 48 tygodniu po wstrzyknięciu wypełniacza. (3) Niezależni badacze obliczyli, czy odsetek pacjentów, których wyniki WSRS poprawiły się o jeden lub więcej punktów w grupie testowej i grupie kontrolnej, w porównaniu z tymi przed wstrzyknięciami wypełniaczy w 24. i 48. tygodniu. Do analizy punktów końcowych (1) i (2) wykorzystano test t dla dwóch prób oraz test sumy rang Wilcoxona. Do analizy punktów końcowych wykorzystano test chi-kwadrat i dokładny test Fishera (3). Do analizy bezpieczeństwa wykorzystano test chi-kwadrat i dokładny test Fishera. Porównania poddano dwustronnym testom o poziomie istotności 5%. Sparowany test t, test rangi podpisanej Wilcoxona i test McNemara analizowały wyniki badań laboratoryjnych, parametrów życiowych i badań fizykalnych.