Estudio fundamental para evaluar la eficacia y seguridad de la inyección con LASBEAU Strong en la corrección de los pliegues nasolabiales

1. Introducción

   El ácido hialurónico (HA) es un tipo de glucosaminoglicano que tiene una estructura repetitiva de glucuronato de sodio y unidad de azúcar de N-acetilglucosamina y que se conoce como un componente del tejido conectivo como el líquido articular, el líquido oculovítreo, el cordón umbilical, la capa superficial de la dermis, etc. . La función principal del HA en la matriz extracelular es estabilizar la estructura extracelular y formar el líquido de la matriz. HA tiene una fuerte hidrofilicidad y funciona como un suministro natural de humedad para la piel, contribuyendo a su flexibilidad e hinchazón. En vista de su papel estructural en los tejidos, su efecto protector sobre las membranas celulares y su viscoelasticidad, el HA es ideal como relleno de la piel. La reticulación es un proceso en el que el HA en estado líquido se transforma en un sólido blando o gel combinando químicamente cada cadena de HA. Al ralentizar el metabolismo del HA en el cuerpo humano, el HA reticulado puede tener un efecto duradero en términos de belleza. Entre los procedimientos no quirúrgicos para mejorar las arrugas, el aumento de tejido blando mediante un relleno inyectable es uno de los procedimientos cosméticos que se realizan con más frecuencia y se aplica ampliamente. Sin embargo, ha existido riesgo de sufrir una reacción de hipersensibilidad grave debido a una respuesta inmune provocada por diversas sustancias. Entre ellos, dado que el HA es una forma de polímero con la misma estructura en todas las especies, los derivados de HA reticulados y estabilizados sin animales tienen un poder más duradero y una menor respuesta inmune. El nuevo relleno de HA es un biomaterial que contiene HA estabilizado no animal derivado de la fermentación bacteriana y lidocaína, un anestésico local que reduce el dolor durante el procedimiento. Este producto es un gel de HA reticulado, un biomaterial para la reparación de tejidos, y fue desarrollado para mejorar temporalmente las arrugas faciales en el rostro adulto y aliviar el dolor durante el procedimiento. El objetivo de este ensayo fue demostrar que el nuevo relleno de HA que consiste en 24 mg/ml de HA reticulado que contiene lidocaína no era inferior al relleno de HA convencional, que contiene el mismo ingrediente para la restauración temporal de los pliegues nasolabiales con síntomas de moderados a graves. Puntuaciones de la Escala de clasificación de gravedad de las arrugas (WSRS).

2. Materiales y métodos

2.1 Diseño de prueba

Este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de cara dividida se llevó a cabo desde noviembre de 2019 hasta febrero de 2021 en dos centros de investigación (el Centro Médico Asan y el Centro Médico Nowon Eulji) en la República de Corea. Este protocolo de ensayo fue aprobado por la junta de revisión institucional de ambas instituciones y siguió las directrices de la Declaración de Helsinki de 1975. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito, incluido un formulario de consentimiento fotográfico firmado, antes de participar en el ensayo.

2.2 Población de prueba

Desde noviembre de 2019 hasta junio de 2020, entre los sujetos que deseaban una mejora temporal de los pliegues nasolabiales de ambos lados, se inscribieron en el ensayo aquellos que tenían una WSRS de 3 o 4 puntos (no debían tener la misma puntuación en ambos lados). . En el ensayo se incluyeron sujetos mayores de 19 años. Los sujetos acordaron no recibir ningún otro tratamiento para la corrección de las arrugas faciales durante el período de prueba. Los criterios de exclusión fueron la administración de agentes antitrombóticos (excluyendo la terapia con dosis bajas de aspirina: 100 mg; máximo 300 mg/día) desde 2 semanas antes hasta 2 semanas después de la inyección de los rellenos de HA; administración de preparados de vitamina E o preparados de AINE desde 1 semana antes hasta 1 semana después de la inyección de los rellenos de HA; trastornos hemorrágicos previos o actuales; tratamiento de relleno con hidroxiapatita de calcio (CaHA) o poli L-lactida (PLLA) dentro de 1 año después de la fecha de selección; uso de agentes tópicos (esteroides o retinoides: solo para productos farmacéuticos, excluidos cosméticos) en la cara dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de selección o si planea usarlos durante el período del ensayo clínico (sin embargo, para fines de tratamiento, se podrían usar ungüentos con esteroides durante un período corto dentro de 14 días consecutivos); administración de terapia antiarrugas, tratamiento de cicatrices de acné, cirugía plástica (incluida la inyección de toxina botulínica), abrasión facial o rejuvenecimiento de la piel en las últimas 24 semanas; implante permanente de expansión de la piel, como forma suave y silicona en la cara; trastornos de la piel; infecciones de heridas en la cara; y antecedentes de cicatriz queloide o hipertrófica. Otros criterios de exclusión fueron el desacuerdo con la anticoncepción mediante un método médicamente permitido durante el período de prueba después de la inyección de los rellenos de HA entre mujeres que probablemente estaban embarazadas; embarazo o lactancia; y hallazgos clínicamente significativos considerados inapropiados para esta prueba por el investigador.

2.3 Materiales

En el ensayo se utilizó LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seúl, Corea), un dispositivo de investigación relleno con un relleno líquido transparente incoloro que consta de 24 mg/ml de HA reticulado que contiene lidocaína.

Como dispositivo de control se utilizó Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seúl, Corea), un relleno lleno de HA reticulado que contiene lidocaína.

2.4 Protocolo de prueba

En la visita de tratamiento (semana 0), los sujetos fueron asignados al azar para determinar en qué pliegue nasolabial se inyectaría el relleno de prueba; el relleno de control se inyectó en el otro pliegue nasolabial. Después de las inyecciones de relleno de HA, el sujeto se mantuvo en observación durante 30 minutos para detectar eventos adversos (EA). Los sujetos recibieron un diario del sujeto y registraron la aparición y desaparición de EA en el diario del sujeto durante 2 semanas; los sujetos devolvieron el diario del sujeto en la semana 8. La respuesta a la inyección de los rellenos de prueba y de control se documentó en las semanas 8, 16 y 24. La visita telefónica de la semana 36 realizó una evaluación de seguridad adicional. En la semana 48, los sujetos completaron la prueba y evaluaron la seguridad y eficacia del tratamiento.

2.5 Procedimiento de tratamiento

Antes de las inyecciones de relleno de HA, el lugar de tratamiento se limpió con líquido desinfectante. A los sujetos se les aplicó el relleno de prueba en un lado de la cara y el relleno de control en el lado contralateral. Después de la inyección de los dos rellenos, se masajearon los lugares de inyección según fuera necesario.

2.6 Métodos de aleatorización y cegamiento

Se utilizó una tabla de números aleatorios para la aleatorización. El investigador abrió los sobres de aleatorización en el orden en que se registraron los sujetos e inyectó cada relleno de HA. Para mantener los ojos vendados entre los sujetos y los investigadores independientes hasta el final del ensayo, los sujetos y los investigadores independientes no sabían en qué lado del pliegue nasolabial se inyectaron el relleno de prueba y el relleno de control. El investigador abrió el sobre de aleatorización inmediatamente antes de las inyecciones de relleno de HA, de modo que supiera los rellenos que se inyectarían en cada pliegue nasolabial. Antes de las inyecciones de relleno de HA y en cada visita de seguimiento, se tomaron fotografías digitales de alta calidad, incluidos los pliegues nasolabiales izquierdo y derecho. Era necesario asegurarse de que los lados izquierdo y derecho fueran simétricos desde el comienzo del pliegue del labio nasal hasta la punta del mentón, centrándose en la línea central de los labios. Cualquier información sobre los sujetos se eliminó de las fotografías, que luego se enviaron a investigadores independientes para evaluar la eficacia del tratamiento.

2.7 Evaluación de la eficacia

La medida principal de eficacia fueron las diferencias de valores medios en las puntuaciones de la WSRS evaluadas por tres investigadores independientes entre el inicio y las 24 semanas (Tabla 1). Las puntuaciones de la WSRS fueron evaluadas primero por investigadores independientes. Si las puntuaciones de la WSRS eran las mismas entre los investigadores independientes, se aceptaban. Si las puntuaciones de la WSRS eran diferentes, fueron evaluadas por diferentes investigadores independientes y se adoptaron e interpretaron los resultados de los mismos valores. Luego se calculó la diferencia en los valores medios de las puntuaciones WSRS entre el grupo de prueba y el grupo de control.

Los investigadores evaluaron las puntuaciones de la WSRS y la GAIS (Escala de mejora estética global) en cada visita de seguimiento como criterios de valoración secundarios. Los investigadores independientes evaluaron la proporción de sujetos con una mejora en las puntuaciones de la WSRS de uno o más puntos en las semanas 24 y 48. Las fotografías previas al tratamiento de los sujetos sirvieron como imágenes de referencia para evaluar la mejora. Se realizaron visitas adicionales en las semanas 36 (visita de llamada) y 48 después de las inyecciones de relleno de HA. En la semana 36 se realizó una visita telefónica para comprobar EA y medicamentos concomitantes; en la semana 48, los sujetos visitaron el hospital, tomaron fotografías de los lugares de inyección y se realizó una evaluación WSRS o GAIS.

2.8 Evaluación de seguridad

Los eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG) que ocurrieron después de las inyecciones de relleno de HA se presentaron como números de sujetos, porcentajes e incidencias.

2.9 Análisis estadísticos

El criterio de valoración principal de eficacia fue la diferencia del valor medio en las puntuaciones WSRS entre el grupo de prueba y el grupo de control, según lo determinado por los investigadores independientes en la semana 24.

Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron los siguientes: (1) Los investigadores calcularon las diferencias de valores medios en las puntuaciones WSRS entre el grupo de prueba y el grupo de control en las semanas 8, 16, 24 y 48 después de las inyecciones de relleno. (2) Los investigadores calcularon las diferencias de valores medios en las puntuaciones GAIS entre el grupo de prueba y el grupo de control en las semanas 8, 16, 24 y 48 después de las inyecciones de relleno. (3) Los investigadores independientes calcularon si la proporción de sujetos cuyas puntuaciones WSRS mejoraron en uno o más puntos en el grupo de prueba y el grupo de control en comparación con aquellos antes de las inyecciones de relleno en las semanas 24 y 48. Se utilizaron la prueba t de dos muestras y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para los análisis de los criterios de valoración (1) y (2). Para el análisis de los criterios de valoración se utilizaron la prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher (3). Para el análisis de seguridad se utilizaron la prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Las comparaciones se sometieron a pruebas de dos colas con un nivel de significancia del 5%. La prueba t pareada, la prueba de rangos con signos de Wilcoxon y la prueba de McNemar analizaron los resultados de las pruebas de laboratorio, los signos vitales y los exámenes físicos.