Pivotal studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved injeksjon med LASBEAU Strong i korrigering av nasolabiale folder

1. Introduksjon

   Hyaluronsyre (HA) er en type glykosaminoglykan som har en repeterende struktur av natriumglukuronat og N-acetylglukosamin enhetssukker, og som er kjent som en komponent i bindevev som leddvæske, okulovitreous væske, navlestreng, dermis overflatelag, etc. . Hovedfunksjonen til HA i den ekstracellulære matrisen er å stabilisere den ekstracellulære strukturen og danne matrisevæske. HA har sterk hydrofilitet og fungerer som en naturlig tilførsel av fuktighet til huden, noe som bidrar til dens fleksibilitet og hevelse. I lys av sin strukturelle rolle i vev, beskyttende effekt på cellemembraner og viskoelastisitet, er HA ideell som hudfyllstoff. Tverrbinding er en prosess der HA i flytende tilstand omdannes til et mykt fast stoff eller gel ved kjemisk å kombinere hver kjede av HA. Ved å bremse HA-metabolismen i menneskekroppen, kan tverrbundet HA ha en langvarig effekt når det gjelder skjønnhet. Blant ikke-kirurgiske prosedyrer for rynkeforbedring, er forsterkning av bløtvev ved å bruke et injiserbart fyllstoff en av de hyppigst utførte kosmetiske prosedyrene og brukes mye. Det har imidlertid vært en risiko for en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på grunn av en immunrespons forårsaket av ulike stoffer. Blant dem, siden HA er en form for polymer med samme struktur i alle arter, har tverrbundne og ikke-dyrestabiliserte HA-derivater langvarig kraft og mindre immunrespons. Det nye HA-fyllstoffet er et biomateriale som inneholder ikke-dyrestabilisert HA avledet fra bakteriell fermentering og lidokain, et lokalbedøvelsesmiddel som reduserer smerte under prosedyren. Dette produktet er en kryssbundet HA-gel, et biomateriale for vevsreparasjon, og ble utviklet for midlertidig å forbedre ansiktsrynker i det voksne ansiktet og lindre smerter under prosedyren. Målet med denne studien var å demonstrere at det nye HA-fyllstoffet bestående av 24 mg/ml kryssbundet HA som inneholder lidokain ikke var dårligere enn det konvensjonelle HA-fyllstoffet, som inneholder samme ingrediens for midlertidig gjenoppretting av nasolabiale folder med moderat til alvorlig Score for Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS).

2. Materialer og metoder

2.1 Prøvedesign

Denne multisenter, randomiserte, dobbeltblinde kliniske studien med delt ansikt ble utført fra november 2019 til februar 2021 på to undersøkelsessteder (Asan Medical Center og Nowon Eulji Medical Center) i Republikken Korea. Denne prøveprotokollen ble godkjent av den institusjonelle revisjonskomiteen for begge institusjonene og fulgte retningslinjene i Helsinki-erklæringen fra 1975. Alle forsøkspersoner ga skriftlig informert samtykke, inkludert et signert fotografisk samtykkeskjema, før deltagelse i rettssaken.

2.2 Prøvepopulasjon

Fra november 2019 til juni 2020, blant forsøkspersoner som ønsket midlertidig forbedring av nasolabialfoldene på begge sider, ble de som hadde en WSRS på 3 eller 4 poeng (de måtte ikke ha samme poengsum på begge sider) registrert i forsøket . Forsøkspersoner over 19 år ble inkludert i forsøket. Forsøkspersonene ble enige om ikke å ha noen annen behandling for ansiktsrynkekorrigering i løpet av prøveperioden. Eksklusjonskriteriene var administrering av antitrombotiske midler (ekskludert lavdose aspirinbehandling: 100 mg; maksimalt 300 mg/dag) fra 2 uker før til 2 uker etter injeksjonen av HA-fyllstoffene; administrering av vitamin E-preparater eller NSAID-preparater fra 1 uke før til 1 uke etter injeksjon av HA-fyllstoffene; tidligere eller nåværende blødningsforstyrrelser; kalsiumhydroksyapatitt (CaHA) eller poly L-laktid (PLLA) fyllstoffbehandling innen 1 år etter screeningsdatoen; bruk av aktuelle midler (steroider eller retinoider: kun for legemidler, unntatt kosmetikk) i ansiktet innen 4 uker etter screeningsdatoen eller planlegger å bruke dem i løpet av den kliniske utprøvingsperioden (for behandlingsformål kan steroidsalver imidlertid brukes til en kort periode innen 14 påfølgende dager); administrering av antirynkebehandling, behandling av aknearr, plastisk kirurgi (inkludert botulinumtoksininjeksjon), ansiktsslitasje eller hudforyngelse innen de siste 24 ukene; permanent hudekspansjonsimplantat, for eksempel myk form og silisium i ansiktet; hudsykdommer; sårinfeksjoner i ansiktet; og en historie med keloid eller hypertrofisk arr. Andre eksklusjonskriterier var uenighet om prevensjon med en medisinsk tillatt metode for prøveperioden etter injeksjon av HA-filler blant kvinnelige forsøkspersoner som sannsynligvis var gravide; graviditet eller amming; og klinisk signifikante funn ansett som upassende for denne testen av etterforskeren.

2.3 Materialer

LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seoul, Korea), en undersøkelsesenhet fylt med et fargeløst gjennomsiktig flytende fyllstoff bestående av 24 mg/ml tverrbundet HA som inneholder lidokain, ble brukt som en testenhet i forsøket.

Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seoul, Korea), et fyllstoff fylt med kryssbundet HA som inneholder lidokain, ble brukt som en kontrollenhet.

2.4 Prøveprotokoll

Ved behandlingsbesøket (uke 0) ble forsøkspersonene randomisert for å bestemme i hvilken nasolabialfold testfyllstoffet skulle injiseres; kontrollfyllstoffet ble injisert i den andre nasolabiale folden. Etter HA-fyllstoffinjeksjonene ble forsøkspersonen holdt under observasjon i 30 minutter for å se etter bivirkninger (AE). Forsøkspersonene mottok en fagdagbok og registrerte forekomsten og forsvinningen av AE i fagdagboken i 2 uker; forsøkspersonene returnerte fagdagboken i uke 8. Responsen på injeksjonen av test- og kontrollfyllstoffene ble dokumentert i uke 8, 16 og 24. Utrykningsbesøket i uke 36 utførte ytterligere sikkerhetsvurdering. I uke 48 fullførte forsøkspersonene forsøket, og evaluerte sikkerheten og effekten av behandlingen.

2.5 Behandlingsprosedyre

Før HA-fyllerinjeksjonene ble behandlingsstedet renset med desinfiserende væske. Forsøkspersonene ble påført testfyllstoffet på den ene siden av ansiktet og kontrollfyllstoffet på den kontralaterale siden. Etter injeksjonen av de to fyllstoffene ble injeksjonsstedene massert etter behov.

2.6 Metoder for randomisering og blinding

En tilfeldig talltabell ble brukt for randomisering. Etterforskeren åpnet randomiseringskonvoluttene i den rekkefølgen som forsøkspersonene ble registrert og injiserte hvert HA-fyllstoff. For å opprettholde bind for øynene mellom forsøkspersonene og de uavhengige etterforskerne frem til slutten av forsøket, visste ikke forsøkspersonene og de uavhengige etterforskerne på hvilken side av nasolabialfolden testfyllstoffet og kontrollfyllstoffet ble injisert. Undersøkeren åpnet randomiseringskonvolutten umiddelbart før HA-fyllstoffinjeksjonene, slik at etterforskeren visste hvilke fyllstoffer som skulle injiseres for hver nasolabialfold. Før HA-fillerinjeksjonene og ved hvert oppfølgingsbesøk ble det tatt høykvalitets digitale fotografier, inkludert venstre og høyre nasolabiale folder. Det var nødvendig å sikre at venstre og høyre side var symmetriske fra begynnelsen av neseleppefolden til haketuppen, sentrert på senterlinjen på leppene. All informasjon om forsøkspersonene ble fjernet fra fotografiene, som deretter ble sendt til uavhengige etterforskere for å vurdere effekten av behandlingen.

2.7 Effektvurdering

Det primære effektmålet var middelverdiforskjeller i WSRS-skårene vurdert av tre uavhengige etterforskere mellom baseline og 24 uker (tabell 1). WSRS-score ble først evaluert av de uavhengige etterforskerne. Hvis WSRS-skårene var de samme blant uavhengige etterforskere, ble de akseptert. Hvis WSRS-skårene var forskjellige, ble de evaluert av forskjellige uavhengige etterforskere, og resultater av de samme verdiene ble tatt i bruk og tolket. Forskjellen i gjennomsnittsverdiene av WSRS-skåre mellom testgruppen og kontrollgruppen ble deretter beregnet.

Etterforskerne evaluerte WSRS og GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale)-score ved hvert oppfølgingsbesøk som sekundære endepunkter. De uavhengige etterforskerne evaluerte andelen forsøkspersoner med en forbedring i WSRS-skåre på ett eller flere poeng i uke 24 og 48. Forsøkspersonenes forbehandlingsbilder fungerte som referansebilder for å vurdere forbedring. Ytterligere besøk ble utført i uke 36 (samtalebesøk) og 48 etter HA-fyllstoffinjeksjonene. I uke 36 ble det foretatt et samtalebesøk for å sjekke for AE og samtidige medisiner; i uke 48 besøkte forsøkspersonene sykehuset, tok fotografering av injeksjonsstedene og WSRS- eller GAIS-evaluering ble utført.

2.8 Sikkerhetsvurdering

Bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) som oppsto etter HA-filler-injeksjonene ble presentert som antall forsøkspersoner, prosenter og forekomster.

2.9 Statistiske analyser

Det primære effektendepunktet var middelverdiforskjellen i WSRS-skåre mellom testgruppen og kontrollgruppen, bestemt av de uavhengige etterforskerne ved uke 24.

De sekundære effektendepunktene inkluderte følgende: (1) Undersøkerne beregnet middelverdiforskjellene i WSRS-skårene mellom testgruppen og kontrollgruppen i uke 8, 16, 24 og 48 etter fyllstoffinjeksjonene. (2) Undersøkerne beregnet middelverdiforskjellene i GAIS-skårene mellom testgruppen og kontrollgruppen i uke 8, 16, 24 og 48 etter fyllstoffinjeksjonene. (3) De uavhengige etterforskerne beregnet om forholdet mellom forsøkspersoner hvis WSRS-skår ble forbedret med ett eller flere poeng i testgruppen og kontrollgruppen sammenlignet med de før fillerinjeksjonene i uke 24 og 48. To-prøve t-testen og Wilcoxons rangsumtest ble brukt for analysene av endepunkt (1) og (2). Kjikvadrattesten og Fishers eksakte test ble brukt for analyse av endepunkter (3). Kjikvadrattesten og Fishers eksakte test ble brukt til sikkerhetsanalysen. Sammenligningene ble gjenstand for tosidige tester med 5 % signifikansnivå. Den sammenkoblede t-testen, Wilcoxons signerte rangtest og McNemars test analyserte laboratorietestresultatene, vitale tegn og fysiske undersøkelser.