Estudo fundamental para avaliar a eficácia e segurança da injeção com LASBEAU forte na correção de dobras nasolabiais

1. Introdução

   O ácido hialurônico (AH) é um tipo de glicosaminoglicano que possui uma estrutura repetitiva de glucuronato de sódio e unidade de açúcar N-acetilglucosamina e que é conhecido como um componente do tecido conjuntivo, como fluido articular, fluido oculovítreo, cordão umbilical, camada superficial da derme, etc. . A principal função do HA na matriz extracelular é estabilizar a estrutura extracelular e formar o fluido da matriz. O HA possui forte hidrofilicidade e funciona como um suprimento natural de umidade para a pele, contribuindo para sua flexibilidade e inchaço. Tendo em vista seu papel estrutural nos tecidos, efeito protetor nas membranas celulares e viscoelasticidade, o AH é ideal como preenchimento cutâneo. A reticulação é um processo no qual o AH no estado líquido é transformado em um sólido macio ou gel pela combinação química de cada cadeia de AH. Ao desacelerar o metabolismo do AH no corpo humano, o AH reticulado pode ter um efeito duradouro em termos de beleza. Entre os procedimentos não cirúrgicos para melhoria de rugas, o aumento de tecidos moles com preenchimento injetável é um dos procedimentos cosméticos mais realizados e amplamente aplicado. No entanto, existe o risco de uma reacção de hipersensibilidade grave devido a uma resposta imunitária causada por várias substâncias. Entre eles, como o HA é uma forma de polímero com a mesma estrutura em todas as espécies, os derivados de HA reticulados e não estabilizados em animais têm poder mais duradouro e menor resposta imunológica. O novo preenchimento de AH é um biomaterial que contém AH não estabilizado em animais, derivado de fermentação bacteriana e lidocaína, um anestésico local que reduz a dor durante o procedimento. Este produto é um gel reticulado de HA, um biomaterial para reparação tecidual, e foi desenvolvido para melhorar temporariamente as rugas faciais na face adulta e aliviar a dor durante o procedimento. O objetivo deste estudo foi demonstrar que o novo preenchimento de AH consistindo de 24 mg/mL de AH reticulado contendo lidocaína não era inferior ao preenchimento de AH convencional, que contém o mesmo ingrediente para a restauração temporária de sulcos nasolabiais com lesões moderadas a graves. Pontuações da escala de classificação de gravidade de rugas (WSRS).

2. Materiais e métodos

2.1 Projeto de teste

Este ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de face dividida foi conduzido de novembro de 2019 a fevereiro de 2021 em dois locais de investigação (Asan Medical Center e Nowon Eulji Medical Center) na República da Coreia. Este protocolo de ensaio foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de ambas as instituições e seguiu as diretrizes da Declaração de Helsinque de 1975. Todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito, incluindo um formulário de consentimento fotográfico assinado, antes da participação no estudo.

2.2 População experimental

De novembro de 2019 a junho de 2020, entre os sujeitos que desejavam melhora temporária dos sulcos nasolabiais de ambos os lados, foram incluídos no estudo aqueles que tiveram WSRS de 3 ou 4 pontos (não deveriam ter a mesma pontuação em ambos os lados). . Indivíduos com idade superior a 19 anos foram incluídos no estudo. Os sujeitos concordaram em não receber nenhum outro tratamento para correção de rugas faciais durante o período experimental. Os critérios de exclusão foram administração de agentes antitrombóticos (excluindo terapia com aspirina em baixas doses: 100 mg; máximo 300 mg/dia) de 2 semanas antes a 2 semanas após a injeção dos preenchedores de AH; administração de preparações de vitamina E ou preparações de AINE desde 1 semana antes até 1 semana após a injeção dos preenchedores de AH; distúrbios hemorrágicos anteriores ou atuais; tratamento de preenchimento com hidroxiapatita de cálcio (CaHA) ou poli L-lactídeo (PLLA) dentro de 1 ano após a data de triagem; uso de agentes tópicos (esteróides ou retinóides: apenas para produtos farmacêuticos, excluindo cosméticos) no rosto dentro de 4 semanas após a data da triagem ou planejamento para usá-los durante o período do ensaio clínico (no entanto, para fins de tratamento, pomadas esteróides podem ser usadas por um período curto período de 14 dias consecutivos); administração de terapia antirrugas, tratamento de cicatrizes de acne, cirurgia plástica (incluindo injeção de toxina botulínica), abrasão facial ou rejuvenescimento da pele nas últimas 24 semanas; implante permanente de expansão da pele, como soft form e silicone na face; doença de pele; infecções de feridas no rosto; e história de quelóide ou cicatriz hipertrófica. Outros critérios de exclusão foram discordância com a contracepção por um método medicamente permitido durante o período experimental após a injeção dos preenchimentos de AH entre mulheres que provavelmente estavam grávidas; gravidez ou lactação; e achados clinicamente significativos considerados inadequados para este teste pelo investigador.

2.3 Materiais

LASBEAU Strong (ExocoBio, Inc., Seul, Coreia), um dispositivo experimental preenchido com um enchimento líquido transparente e incolor que consiste em 24 mg/mL de HA reticulado contendo lidocaína, foi usado como dispositivo de teste no estudo.

Restylane Lyft (GalDerma a Korea, Inc., Seul, Coreia), um preenchedor preenchido com AH reticulado contendo lidocaína, foi utilizado como dispositivo de controle.

2.4 Protocolo de ensaio

Na visita de tratamento (semana 0), os indivíduos foram randomizados para determinar em qual sulco nasolabial o preenchimento de teste seria injetado; o preenchimento controle foi injetado no outro sulco nasolabial. Após as injeções de preenchimento de AH, o sujeito foi mantido sob observação por 30 minutos para verificação de eventos adversos (EAs). Os sujeitos receberam um diário de assuntos e registraram a ocorrência e desaparecimento de EAs no diário de assuntos por 2 semanas; os sujeitos devolveram o diário do assunto na semana 8. A resposta à injeção dos preenchedores de teste e controle foi documentada nas semanas 8, 16 e 24. A visita de chamada na semana 36 realizou avaliação de segurança adicional. Na semana 48, os indivíduos completaram o ensaio e avaliaram a segurança e eficácia do tratamento.

2.5 Procedimento de tratamento

Antes das injeções de preenchimento de HA, o local de tratamento foi limpo com fluido desinfetante. Os indivíduos foram aplicados ao preenchimento de teste em um lado da face e ao preenchimento de controle no lado contralateral. Após a injeção dos dois preenchimentos, os locais de injeção foram massageados conforme necessário.

2.6 Métodos de randomização e cegamento

Uma tabela de números aleatórios foi usada para randomização. O investigador abriu os envelopes de randomização na ordem em que os sujeitos foram registrados e injetou cada preenchimento de AH. Para manter a venda nos olhos entre os sujeitos e os investigadores independentes até o final do ensaio, os sujeitos e os investigadores independentes não sabiam em que lado do sulco nasolabial o preenchimento de teste e o preenchimento de controle foram injetados. O investigador abriu o envelope de randomização imediatamente antes das injeções de preenchimento de AH, para que o investigador conhecesse os preenchimentos a serem injetados para cada sulco nasolabial. Antes das injeções de preenchimento de AH e em cada visita de acompanhamento, foram tiradas fotografias digitais de alta qualidade, incluindo os sulcos nasolabiais esquerdo e direito. Foi necessário garantir que os lados esquerdo e direito fossem simétricos desde o início da dobra labial do nariz até a ponta do queixo, centralizando na linha central dos lábios. Qualquer informação sobre os sujeitos foi retirada das fotografias, que foram então enviadas a investigadores independentes para avaliar a eficácia do tratamento.

2.7 Avaliação de eficácia

A medida de eficácia primária consistiu nas diferenças médias dos valores nas pontuações WSRS avaliadas por três investigadores independentes entre o início do estudo e 24 semanas (Tabela 1). As pontuações do WSRS foram avaliadas primeiro pelos investigadores independentes. Se as pontuações do WSRS fossem iguais entre os investigadores independentes, elas eram aceitas. Se os escores do WSRS fossem diferentes, eles eram avaliados por diferentes investigadores independentes, e resultados com os mesmos valores eram adotados e interpretados. A diferença nos valores médios das pontuações do WSRS entre o grupo de teste e o grupo de controle foi então calculada.

Os investigadores avaliaram as pontuações WSRS e GAIS (Escala Global de Melhoria Estética) em cada consulta de acompanhamento como desfechos secundários. Os investigadores independentes avaliaram a proporção de indivíduos com uma melhoria nas pontuações WSRS de um ou mais pontos nas semanas 24 e 48. As fotografias pré-tratamento dos sujeitos serviram como imagens de referência para avaliar a melhoria. Visitas adicionais foram realizadas nas semanas 36 (visita por telefone) e 48 após as injeções de preenchimento de HA. Na semana 36, ​​foi feita uma consulta por telefone para verificar EAs e medicamentos concomitantes; na semana 48, os sujeitos visitaram o hospital, tiraram fotografias dos locais de injeção e foram realizadas avaliações WSRS ou GAIS.

2.8 Avaliação de segurança

Os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) que ocorreram após as injeções de preenchimento de AH foram apresentados como números de indivíduos, porcentagens e incidências.

2.9 Análises estatísticas

O objetivo primário de eficácia foi a diferença média do valor nas pontuações WSRS entre o grupo de teste e o grupo de controle, conforme determinado pelos investigadores independentes na semana 24.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram o seguinte: (1) Os investigadores calcularam as diferenças de valor médio nas pontuações WSRS entre o grupo de teste e o grupo de controle nas semanas 8, 16, 24 e 48 após as injeções de preenchimento. (2) Os investigadores calcularam as diferenças médias dos valores nas pontuações GAIS entre o grupo de teste e o grupo de controle nas semanas 8, 16, 24 e 48 após as injeções de preenchimento. (3) Os investigadores independentes calcularam se a proporção de indivíduos cujas pontuações no WSRS melhoraram em um ou mais pontos no grupo de teste e no grupo de controle em comparação com aqueles antes das injeções de preenchimento nas semanas 24 e 48. O teste t para duas amostras e o teste da soma dos postos de Wilcoxon foram utilizados para as análises dos desfechos (1) e (2). O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para a análise dos desfechos (3). O teste qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para análise de segurança. As comparações foram submetidas a testes bicaudais com nível de significância de 5%. O teste t pareado, o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon e o teste de McNemar analisaram os resultados dos exames laboratoriais, sinais vitais e exames físicos.