记忆样自然杀伤 (NK) 细胞免疫疗法与 N-803 联合治疗肾细胞癌或尿路上皮癌患者的 0 期初步研究

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的晚期或转移性透明细胞肾细胞癌或尿路上皮癌。 如果还存在透明细胞或尿路上皮癌成分，则允许存在横纹肌样或肉瘤样分化。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度（非结节性病变记录的最长直径和结节性病变的短轴）准确测量的病灶，胸部 x ≥20 毫米（≥2 厘米） -射线或通过临床检查 CT 扫描、MRI 或卡尺≥10 毫米（≥1 厘米）。 有关可测量疾病的评估，请参阅第 11 节（效果测量）。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于在 18 岁以下参与者中使用 CIML NK 细胞的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• 截至知情同意之日，既往使用至少一种 FDA 批准用于治疗 UC 或 RCC 的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗失败。
• 肾细胞癌患者还应曾接受过至少一种 VEGFR TKI 治疗失败，或治疗临床医生确定存在 VEGFR TKI 禁忌症。 尿路上皮癌患者应曾接受过 ≥1 种细胞毒性化疗或抗体药物偶联物治疗失败。 先前接受的治疗次数没有限制。
• ECOG 表现状态 ≤1（卡诺夫斯基≥80%，见附录 A）。

• 参与者必须满足以下定义的以下器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
  • 血红蛋白≥8g/dL（允许事先输血）
  • 血小板≥75,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)，除非继发于吉尔伯特氏胆红素，则 < 3 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3.0 × 机构 ULN
  • 肌酐 ≤ 2.0 或
  • 肾小球滤过率（GFR）≥40 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构 ULN 的参与者。
  • 室内空气中氧饱和度 ≥ 90%
  • 左心室射血分数 > 40%
  • 研究者认为没有持续溶血的实验室证据
• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得参加本次试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
• 愿意提供诊断性活检的血液和组织
• 筛选育龄妇女时血清或尿液妊娠试验呈阴性。 如果存在受孕风险，则在整个研究过程中对有生育潜力的女性受试者进行高效避孕。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 入组前 2 周内接受过抗肿瘤化疗或其他研究药物（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 4 周），或入组前 4 周内接受过免疫治疗的参与者。
• 与既往治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE 等级 > 1）；然而，脱发、感觉神经病变≤2级或其他经研究者判断不构成安全风险的≤2级是可以接受的。
• 先前接受过器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有软脑膜疾病的参与者被排除在本临床试验之外，因为他们的预后不良，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统和其他不良事件的评估。 如果影像学显示至少 4 周内保持稳定，则接受脑转移治疗的患者符合资格。
• 自身免疫性疾病：有炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及有活动性自身免疫性疾病病史的患者（例如，类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性狼疮）被排除在本研究之外。红斑狼疮、自身免疫性血管炎[韦格纳肉芽肿]）和被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如格林-巴利综合征和重症肌无力）。 患有 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣或甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病且不需要免疫抑制治疗的患者符合资格。
• 有临床意义（即活动性）的心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗死（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥ 纽约心脏协会分类 II 级） ），或不稳定的心律失常需要药物治疗。 接受稳定药物治疗的心率受控的心房颤动/心房扑动患者符合资格。
• 其他不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身治疗的持续或活动性感染，或不受控制的精神疾病，包括最近（过去一年内）或主动的自杀意念或行为，或其他会限制依从性的精神疾病/社会情况研究要求或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 已知患有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤，或入组后 2 年内有其他恶性肿瘤病史的参与者，但已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、原位癌除外子宫颈癌，或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤，或患者在进行治愈性治疗后已无疾病超过 1 年的癌症。
• 未进行全身性皮质类固醇治疗（入组前至少 2 周使用≥ 10 mg 泼尼松或等效剂量的全身类固醇用于非自身免疫适应症）。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 CIML NK 细胞和 N-803 的致畸风险未知，并且氟达拉滨/环磷酰胺化疗方案可能产生致畸或堕胎作用。 由于使用 CIML NK 细胞和 N-803 治疗母亲后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间或最后一次治疗后 12 个月内怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及最后一次 CIML NK 细胞和/或最后一次 N-803 给药完成后 12 个月内使用适当的避孕措施。
• 有艾滋病毒检测呈阳性史的参与者不符合资格，因为可能与抗逆转录病毒药物和本研究中使用的治疗方法发生药代动力学相互作用。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 筛查时患有乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的个体（如果抗 HCV 抗体筛查测试呈阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 阳性）不符合资格，因为他们发生致命治疗相关肝毒性的风险增加。
• 过敏反应史归因于与 N-803 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
• 入组前 2 周内收到活疫苗。
• 已知先前对鼠类抗体疗法或右旋糖酐铁产生严重过敏/过敏反应，因为 CIML NK 细胞产品在制造/输注结束时含有类似的试剂。
• 任何原因造成的 2 级或以上溶血性贫血病史（>/= 血红蛋白减少 2g 加上溶血的实验室证据）。