En fas 0-pilotstudie av immunterapi med minnesliknande naturliga mördare (NK) i kombination med N-803 hos patienter med njurcellscancer eller uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat, framskridet eller metastaserande klarcelligt njurcellscancer eller urotelkarcinom. Närvaron av rhabdoid eller sarkomatoid differentiering är tillåten om en klarcells- eller urotelial karcinomkomponent också är närvarande.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med bröstet x -stråle eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MRT eller skjutmått genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av CIML NK-celler hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men skulle vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Tidigare behandlingsmisslyckande med minst en PD-1/PD-L1 immunkontrollpunktshämmare som är FDA-godkänd för behandling av UC eller RCC från och med datumet för informerat samtycke.
• Patienter med njurcellscancer bör också ha tidigare behandlingssvikt med minst en tidigare VEGFR TKI, eller kontraindikation mot VEGFR TKI enligt bestämt av den behandlande läkaren. Patienter med uroteliala karcinom bör ha antingen tidigare behandlingssvikt med ≥1 tidigare cytotoxisk kemoterapi eller antikroppsläkemedelskonjugat. Det finns ingen gräns för antalet tidigare mottagna behandlingslinjer.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥80 %, se bilaga A).

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL
  • hemoglobin ≥8g/dL (tidigare transfusion tillåten)
  • trombocyter ≥75 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) utom om sekundär till Gilberts, då < 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × institutionell ULN
  • kreatinin ≤ 2,0 ELLER
  • glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell ULN.
  • syremättnad ≥ 90 % på rumsluft
  • vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 40 %
  • Inga laboratoriebevis för pågående hemolys enligt utredarens uppfattning
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Villig att tillhandahålla blod och vävnad från diagnostisk biopsi
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor. Mycket effektivt preventivmedel för kvinnliga försökspersoner i fertil ålder under hela studien om risk för befruktning föreligger.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har haft antitumörkemoterapi eller andra prövningsmedel inom 2 veckor före inskrivningen (4 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inom 4 veckor innan.
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (NCI CTCAE Grade > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Tidigare mottagare av organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med leptomeningeal sjukdom utesluts från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om avbildning har visat stabilitet under minst 4 veckor.
• Autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av aktiv autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [Wegeners granulomatosis]) och motorneuropati som anses ha autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barres syndrom och myasthenia gravis). Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller instabil hjärtarytmi som kräver medicinering. Patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer/förmaksfladder på stabil medicinsk behandling är berättigade.
• Annan okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, eller okontrollerade psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller andra psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Deltagare med känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, eller historia av annan malignitet inom 2 år efter inskrivningen, med undantag av botad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ av livmoderhalsen, eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet, eller cancersjukdomar från vilka patienten varit sjukdomsfri i > 1 år efter behandling med kurativ avsikt.
• Ingen systemisk kortikosteroidbehandling (≥ 10 mg prednison eller motsvarande dos systemiska steroider för icke-autoimmuna indikationer under minst 2 veckor före inskrivning).
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av den okända teratogena risken för CIML NK-celler och N-803 och med potential för teratogena eller abortframkallande effekter av kemoterapiregimen med fludarabin/cyklofosfamid. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CIML NK-celler och N-803, bör amningen avbrytas om modern behandlas i denna studie. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie eller 12 månader efter den senaste behandlingen, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 12 månader efter avslutad sista CIML NK-cell och/eller senaste administrering av N-803.
• Deltagare med en historia av positiva HIV-tester är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med antiretrovirala medel och de behandlingar som används i denna studie. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Individer med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreeningen testar positivt) är inte berättigade eftersom de löper ökad risk för dödlig behandlingsrelaterad levertoxicitet.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som N-803 eller andra medel som används i studien.
• Mottagande av ett levande vaccin inom 2 veckor före registrering.
• Kända tidigare allvarliga allergiska/anafylaktiska reaktioner mot murinbaserad antikroppsterapi eller järndextran, eftersom CIML NK-cellprodukten innehåller liknande reagens vid slutet av tillverkningen/infusionen.
• Tidigare hemolytisk anemi grad 2 eller högre (>/= 2 g minskning av hemoglobin plus laboratoriebevis på hemolys) oavsett orsak.